Una composición que comprende un antígeno vacunal y un adyuvante,

en que el adyuvante comprende lecitina y un polímero; en que el polímero se selecciona entre un polímero acrílico, un copolímero acrílico y mezclas de los mismos; y en que el adyuvante se prepara por un procedimiento que comprende las etapas de: hidratación de la lecitina y el polímero en disolución salina o en agua y mezcla de la lecitina y el polímero para formar el adyuvante; en que la mezcla de la lecitina y el polímero forma una matriz o estructura reticular

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones para la administración de vacunas sobre superficies mucosas, por ejemplo, para la administración por vía oral o intranasal. La invención puede administrarse también con un antígeno por vía tópica o como inyectable por vía parenteral. Además, se refiere a una composición que consta de lecitina y un polímero o copolímero de ácido acrílico que es útil para proteger el antígeno de la degradación en el estómago, adsorber el antígeno vacunal sobre las superficies mucosas y mejorar su penetración en el tejido linfático mucoso subyacente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La administración de vacunas por vía mucosa ha sido infrautilizada a causa de los problemas asociados con la administración efectiva de los antígenos vacunales a la superficie mucosa y al tejido linfático mucoso subyacente. Dado que las superficies mucosas son la puerta de entrada de la mayoría de los agentes infecciosos (Sabin, A. B., Vaccination at the portal of entry of infectious agents. Dev. Biol. Stand. 33: 3-9, 1976), es importante para la salud de un animal haber desarrollado una fuerte respuesta inmunitaria protectora de anticuerpos y mediada por células en la puerta de entrada. La mejor manera de conseguir esto es con un sistema adyuvante y de administración que dirija selectivamente los antígenos vacunales a las membranas mucosas de la cavidad oral, el intestino, la nariz, el recto o la vagina. Ya que esto no se consigue normalmente con una vacuna inyectable, sería ventajoso disponer de una composición adyuvante y de administración vacunal que adsorbiera la vacuna sobre la superficie mucosa para luego, después de la absorción, ponerla en contacto con el tejido linfático asociado a la mucosa.

Por ejemplo, la administración por vía oral de una vacuna contra un patógeno intestinal puede generar una respuesta inmunitaria más fuerte contra tales patógenos al provocar la producción de anticuerpos de inmunoglobulina A secretora en la mucosa. Esto tiene lugar cuando la vacuna se presenta al tejido linfático asociado al intestino (O'Hagen, D., Oral Delivery of Vaccines: Formulation and Clinical Pharmacokinetic Considerations 1992, Clin. Pharmacokinet. 22 (1): 1-10). Igualmente, la administración de una vacuna contra un patógeno de las vías respiratorias superiores puede mostrar una eficacia máxima si se administra al tejido linfático asociado a la mucosa en la cavidad oral o en las vías nasales. Es interesante que la administración de antígenos no solamente induce una respuesta inmunitaria de la mucosa en el lugar de administración del antígeno, por ejemplo, la mucosa oral, sino también en otras mucosas como la mucosa nasal (Mestecky, J. I., The Common Mucosal Immune System and Current Strategies for Induction of Immune Responses in External Secretions. J. Clin. Immunol. 7 (4): 265-76).

La vacunación de un elevado número de animales, como ganado, cerdos y aves de corral requiere mucho trabajo y es muy costoso. Los animales han de manejarse individualmente en el momento de la vacunación para inyectarles la vacuna. Con gran frecuencia la vacuna ha de administrarse al animal al menos dos veces y en ocasiones tres o más veces. En términos de tiempo y coste, sería ventajoso que la vacuna pudiera administrarse simultáneamente con el alimento o el agua, a un gran número de animales.

Otra ventaja de dirigir la vacuna selectivamente a las superficies mucosas es que la vacuna puede estimular una respuesta inmunitaria protectora en presencia de anticuerpos circulantes que interfieren con las vacunas inyectadas por vía parenteral (Periwal, S. B. y col., Orally administered microencapsulated reovirus can bypass suckled, neutralizing maternal antibody that inhibits active immunization of neonates. J. Virol. 1997 (abril 71 (4): 2844-50).

Los sistemas adyuvantes para mejorar la respuesta inmunitaria de un animal a un antígeno vacunal son bien conocidos en la técnica. Igualmente, en la técnica se conocen sistemas para la administración de vacunas y fármacos a las superficies mucosas. Se han descrito procedimientos diferentes para proteger el antígeno vacunal y los fármacos de la degradación por el ácido gástrico y las enzimas digestivas y para adsorber el antígeno a la superficie mucosa. Frecuentemente, estos adyuvantes y sistemas de administración incluyen la mezcla del antígeno con uno o más componentes.

Algunos ejemplos de adyuvantes de la técnica anterior se incluyen a continuación.

La patente de los EE. UU. n° 4.917.892, Speaker y col., concedida el 17 de abril de 1990, describe un sistema de administración por vía tópica que comprende un vehículo viscoso que contiene un principio activo disuelto o disperso y un principio activo microencapsulado dentro de una película de sal anisótropa semipermeable que es el producto de la reacción de emulsión de a) un ácido de Lewis polifuncional parcialmente lipófilo y parcialmente hidrófilo o una sal del mismo en un medio acuoso, como carboximetilcelulosa, una sal de metal alcalino de ácido poliacrílico o ácido poliacrílico/polioxietileno reticulado con b) una base de Lewis o una sal de la misma en un disolvente orgánico de la base, ligeramente polar e inmiscible con agua, como cloruro de benzalconio y piperidina. La patente de los EE. UU. n° 5.132.117, Speaker y col., concedida el 21 de julio de 1992, desvela una microcápsula con un núcleo acuoso y una membrana de sal de Lewis anisótropa, capsular y estabilizada por iones, formada por el producto de la reacción interfacial de una emulsión de una disolución acuosa de un ácido de Lewis polimérico hidrófilo y soluble en agua o una sal del mismo con una disolución no acuosa de una base de Lewis lipófila o una sal de la misma. La base de Lewis puede ser estarilamina, piperidina o cloruro de benzalconio y el ácido de Lewis puede ser carboximetilcelulosa, ácido poliacrílico o copolímero de ácido poliacrílico/polioxietileno, por ejemplo.

La patente de los EE. UU n° 4.740.365, Yukimatsu y col., concedida el 26 de abril de 1988, describe una preparación de liberación mantenida que puede administrarse a membranas mucosas en la cavidad oral. La preparación consta de un principio activo en una mezcla de un componente polimérico (A) que comprende uno o más polímeros seleccionados entre polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polietilenglicol, ácido algínico o una sal del mismo y un copolímero alternante de anhídrido maleico y metilviniléter y un componente polimérico (B) que comprende uno o más polímeros seleccionados entre ácido poliacrílico y una sal del mismo. Los componentes poliméricos (A) y (B) están en una relación ponderal de 95:5 a 5:95. La preparación se estratifica con el principio activo y puede contener opcionalmente vehículos y aditivos convencionales.

La patente de los EE. UU. n° 5.451.411, Gombotz y col., concedida el 19 de septiembre de 1995, describe un sistema de administración para un agente terapéutico catiónico, en el que se reticula alginato en presencia del agente terapéutico y ácido poliacrílico para obtener una composición de liberación mantenida para administración por vía oral.

La patente de los EE. UU. n° 5.352.448, Bowersock y col., concedida el 4 de octubre de 1994, describe una formulación de vacuna oral que comprende un antígeno degradable enzimáticamente en una matriz de hidrogel para la estimulación de una respuesta inmunitaria en tejidos linfáticos asociados al intestino. Las pellas de hidrogel se sintetizan preferentemente por polimerización de ácido metacrílico en presencia de metilenbisacrilamida y persulfato de amonio y bisulfito de sodio.

La patente de los EE. UU. n° 5.674.495, Bowersock y col., concedida el 7 de octubre de 1997, describe una composición vacunal para administración por vía oral que comprende un gel de alginato en forma de partículas discretas. El gel de alginato puede contener un recubrimiento de polímero, como una poli-L-lisina, para mejorar la estabilidad y para añadir una carga positiva a la superficie.

La patente de los EE. UU. n° 4.944.942, Brown y col., concedida el 31 de julio de 1990, describe una vacuna intranasal para caballos que puede comprender ácido poliacrílico reticulado con polialilsacarosa, comercializado como Carbopol 934P, combinado con monoleato de polioxietilensorbitano y monolaurato de sorbitano, preferentemente del 7,5 al 15% en volumen respecto al volumen total de la formulación, como adyuvante.

La patente de los EE. UU. n° 5.500.161, Andrianov... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un antígeno vacunal y un adyuvante, en que el adyuvante comprende lecitina y un polímero; en que el polímero se selecciona entre un polímero acrílico, un copolímero acrílico y mezclas de los mismos; y en que el adyuvante se prepara por un procedimiento que comprende las etapas de:

hidratación de la lecitina y el polímero en disolución salina o en agua y

mezcla de la lecitina y el polímero para formar el adyuvante;

en que la mezcla de la lecitina y el polímero forma una matriz o estructura reticular.

2. Una composición según la reivindicación 1, en que la lecitina y el polímero están en una relación de

1:10 a 10:1

3. Una composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en que el polímero es un polímero acrílico seleccionado entre: ácido poliacrílico, ácido metacrílico, metacrilato, acrilamida, acrilato, acrilnitrilo, poli(acrilamida-co-metacrilato de butilo), ácido acrílico-metacrílico, acrilato-acrilamida, poli(metacrilato) y ésteres alquílicos de ácido poliacrílico.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que incluye polímeros acrílicos que están reticulados.

5. Una composición según la reivindicación 4, en que los polímeros acrílicos reticulados están reticulados con un reticulante seleccionado entre: un poliéter de polialquenilo y una alquilsacarosa.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que las concentraciones de la lecitina y el polímero en la composición son en cada caso del 0,0001 al 10% en peso.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que la concentración de la lecitina y el polímero en la composición es en cada caso del 0,001 al 1,0% en peso.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en que el antígeno vacunal comprende una sustancia inactiva o atenuada seleccionada entre: bacteriana, vírica, parasítica, ADN y subunidades estructurales de estos organismos.

9. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende además una sustancia seleccionada entre: conservantes, tensioactivos y probióticos.

10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que incluye además uno o más ingredientes secundarios en una concentración en el intervalo del 0,001 al 1,0% en peso.

11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende además un reticulante para unir el antígeno al adyuvante.

12. Una composición según la reivindicación 11, en que el reticulante comprende un compuesto seleccionado entre: glutaraldehído, carbodiimida, anhídrido mixto y becidina bisdiazotada.

13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que incluye además un adyuvante adicional seleccionado entre: saponinas, fracciones de saponinas, fracciones de saponinas sintetizadas, ISCOM, polioles plurónicos, dipéptido de muramilo, dimicolato de trehalosa, derivados de lipopolisacáridos y citocinas.

14. Una composición según la reivindicación 13, en que el adyuvante adicional está presente en una concentración de hasta el 10% en peso de la composición.

15. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que está liofilizada.

16. Un adyuvante que comprende lecitina y un polímero; en que el polímero se selecciona entre un polímero acrílico, un copolímero acrílico y mezclas de los mismos; en que el adyuvante se prepara por un procedimiento que comprende las etapas de:

hidratación de la lecitina y el polímero en disolución salina o en agua y

mezcla de la lecitina y el polímero para formar el adyuvante, en que la mezcla de la lecitina y el polímero forma una matriz o estructura reticular.

17. Un adyuvante según la reivindicación 16, en que la lecitina y el polímero están en una relación de 1:10 a 10:1.

18. Un procedimiento para la preparación de un adyuvante según la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en que dicho procedimiento comprende las etapas de:

hidratación de la lecitina y el polímero en disolución salina o en agua y

mezcla de la lecitina y el polímero para formar el adyuvante.

19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en que la lecitina y el polímero se mezclan poniendo la lecitina y el polímero en un mezclador.

20. Un procedimiento según la reivindicación 18 o la reivindicación 19, en que la lecitina y el polímero se mezclan en presencia de tensioactivos.

21. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20 que incluye además la etapa de someter el adyuvante a microondas o a autoclavado.

22. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en que se hidratan del 0,001 al 10% en peso de lecitina seca y del 0,001 al 10% en peso de polímero.

23. Un procedimiento para la preparación de una composición que comprende un antígeno vacunal y un adyuvante, en que dicho procedimiento comprende un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22 y que incluye además la etapa de adición del antígeno.

24. Un procedimiento según la reivindicación 23, en que el antígeno se añade durante la etapa de hidratación.

25. Una composición según la reivindicación 1 para usar en un procedimiento para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.

26. Uso de un antígeno vacunal y un adyuvante para la preparación de una vacuna para la inducción de una respuesta inmunitaria al antígeno en un humano o un animal por administración por vía mucosa, en que el adyuvante comprende lecitina y un polímero; en que el polímero se selecciona entre un polímero acrílico, un copolímero acrílico y mezclas de los mismos; y en que el adyuvante se prepara por un procedimiento que comprende las etapas de:

hidratación de la lecitina y el polímero en disolución salina o en agua y

mezcla de la lecitina y el polímero para formar el adyuvante; en que la mezcla de la lecitina y el polímero forma una matriz o estructura reticular.

27. Uso según la reivindicación 26, en que la lecitina y el polímero están en una relación de 1:10 a 10:1.

28. Uso según la reivindicación 26 o la reivindicación 27, en que la administración de la vacuna por vía mucosa es la administración a una superficie mucosa seleccionada entre: las superficies mucosas de la cavidad oral, intestinales, nasales, vaginales y rectales.

29. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en que la vacuna se incluye en un alimento o una bebida.

30. Uso según la reivindicación 29, en que la composición de alimento o bebida comprende la vacuna en una concentración del 0,0001 al 5,0% en peso.

31. Uso según la reivindicación 29, en que la composición de alimento o bebida comprende la vacuna en una concentración del 0,01 al 1,0% en peso.

32. Uso según un cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en que la vacuna está en una forma de dosificación seleccionada entre: comprimido, cápsula, gránulos, suspensión, disolución, supositorio y pastilla para chupar.

33. Uso según la reivindicación 32, en que la forma de dosificación comprende la vacuna en una concentración del 0,0001 al 5,0% en peso.

34. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en que la vacuna está en una forma de dosificación que es una formulación inyectable.

35. Uso según la reivindicación 34, en que la forma de dosificación comprende la vacuna en una concentración de aproximadamente el 0,2 al 2,0% en peso.