Un producto nutricional que comprende al menos uno de los siguientes:

un aminoácido de cadena ramificada (AACR); piruvato, o β-hidroxi-β-metilbutirato o α-cetoisocaproato, en combinación con un inhibidor de proteína quinasa (PKR) dependiente de RNA, para utilizar como un antagonista del catabolismo de las proteínas en el tratamiento de la pérdida de masa muscular en un individuo

Antecedentes de la invención

Campo técnico

La invención está relacionada en general con el tratamiento de la pérdida de masa muscular en un mamífero, y más en particular, con la administración de uno o más aminoácidos de cadena ramificada (AACR), piruvato, β-hidroxi-βmetilbutirato o α-cetoisocaptoato o cualquier combinación de los mismos en combinación con un inhibidor de proteína quinasa (PKR) dependiente de RNA en el tratamiento de dicha pérdida de masa muscular. La invención además está relacionada con formulaciones nutricionales adecuadas para dicha administración.

Antecedentes

Los aminoácidos son los bloques de construcción monoméricos de las proteínas, que a su vez comprenden un amplio rango de compuestos biológicos, que incluye enzimas, anticuerpos, hormonas, moléculas de transporte para iones y pequeñas moléculas, colágeno y tejidos musculares. Los aminoácidos se consideran hidrofóbicos o hidrofílicos, basándose en su solubilidad en agua, y más en particular, en las polaridades de sus cadenas laterales. Los aminoácidos con cadenas laterales polares son hidrofílicos, mientras que los aminoácidos que poseen cadenas laterales no polares son hidrofóbicos. Las solubilidades de los aminoácidos, en parte, determinan las estructuras de las proteínas. Los aminoácidos hidrofílicos tienden a cubrir las superficies de las proteínas mientras que los aminoácidos hidrofóbicos tienden a cubrir las porciones interiores insolubles al agua de las proteínas.

De los 20 aminoácidos comunes, nueve se consideran indispensables (esenciales) en humanos, ya que el organismo no puede sintetizarlos. En su lugar, estos nueve aminoácidos deben obtenerse a través de la dieta del individuo. Una deficiencia de uno o más aminoácidos puede provocar un equilibrio de nitrógeno negativo. Un equilibrio de nitrógeno negativo, por ejemplo, es cuando se secreta más nitrógeno que el que se administra. Dicha enfermedad puede conducir a la disrupción de la actividad enzimática y a la pérdida de masa muscular.

Se han identificado una serie de enfermedades musculares degenerativas cuyo tratamiento con suplementos de aminoácidos ha demostrado ser beneficioso. Por ejemplo, la caquexia es una enfermedad de desgaste corporal muy grave que se caracteriza por una marcada pérdida de peso, anorexia, astenia y anemia. la caquexia es una característica común en una serie de enfermedades, como el cáncer, sepsis, fallo cardiaco crónico, artritis reumatoide, y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Otras enfermedades de desgaste muscular y trastornos son conocidas, incluyendo, por ejemplo, sarcopenia, una pérdida de masa muscular relacionada con la edad.

Factor inductor de la proteólisis (PIF)

Se ha encontrado que ciertos tumores pueden inducir caquexia a través de la producción de una glicoproteína de 24 kDa denominada factor inductor de la proteólisis (PIF). Un mecanismo de acción propuesto del PIF es disminuir la síntesis de proteínas; otro mecanismo propuesto de PIF es una activación de la degradación de proteínas; un tercer mecanismo propuesto es una combinación del descenso anteriormente mencionado de la síntesis de proteínas y la activación de la degradación de proteínas. Se ha hipotetizado que el descenso de la síntesis de proteína asociado con PIF es el resultado de la capacidad de PIF de bloquear el proceso de traducción de la síntesis de proteínas. Otro factor, la angiotensina II (Ang II) ha demostrado efectos similares y puede estar involucrada en el desgaste muscular observado en algunos casos de caquexia.

Se conoce el papel original de PIF en la ruta de la ubiquitina-proteosoma. El PIF produce un aumento de la liberación del ácido araquidónico, que se metaboliza entonces en prostaglandinas y ácido 15hidroxieicosatetraenoico (15-HETE). El 15-HETE ha demostrado producir un aumento significativo en la degradación de proteínas y en la unión nuclear del factor de transcripción NF-κB (un factor nuclear que se une al potenciador del gen de la cadena ligera kappa de la inmunoglobulina en los linfocitos B).

Regulación de la síntesis de proteínas mediante el inicio de la traducción

Se hipotetiza que el papel de PIF en la inhibición de la síntesis de proteínas se debe a la capacidad teórica de PIF para bloquear la traducción mediante la activación de la proteína quinasa dependiente de RNA (PKR) de factores corriente abajo. La inhibición de la síntesis de proteínas mediante PIF está atenuada mediante insulina a concentraciones fisiológicas y por debajo de estas. Esto sugiere que el PIF puede inhibir la síntesis de proteínas en la etapa de inicio de la traducción, ya que la insulina regula la síntesis de proteínas a través de la activación de los pasos de unión del RNA mensajero (mRNA) en el inicio de la traducción.

Existen dos pasos en el inicio de la traducción que están sujetos a la regulación: (1) la unión del RNA de transferencia de metionina iniciador (met-tRNA) a la subunidad ribosomal 40s; y (2) la unión del mRNA al complejo de preinicio 43s.

En el primer paso, el met-tRNA se une a la subunidad ribosomal 40s como un complejo ternario con el factor de iniciación 2 eucariota (elF2) y guanosina trifosfato (GTP). Posteriormente, el GTP unido a elF2 se hidroliza en guanosina difosfato (GDP) y elF2 se libera de la subunidad ribosomal en un complejo GDP-elF2. El elF2 debe intercambiar entonces el GDP por GTP para participar en otra ronda de iniciación. Esto sucede a través de la acción de otro factor de iniciación eucariota, elF2B, que media el intercambio de nucleótidos guanina en elF2. elF2B está regulado por la fosforilación de elF2 sobre su subunidad alfa, que la convierte a partir de un sustrato en un inhibidor competitivo de elF2B.

En el segundo paso, la unión del mRNA al complejo de preinicio 43s requiere un grupo de proteínas referidas en conjunto como elF4F, un complejo de multisubunidades que consta de elF4A (una helicasa de RNA), elF4B (que funciona junto con elF4A para relajar la estructura secundaria en la región 5' no traducida del mRNA), elF4E (que se une al ápice del m7GTP presente en el extremo 5' del mRNA), y elF4G (que funciona como armazón de elF4E, elF4A y el mRNA). En conjunto, el complejo elF4F sirve para reconocer, desplegar, y guiar al mRNA en el complejo de preinicio 43s. La disponibilidad de elF4E para la formación del complejo elF4F parece estar regulada por el represor traduccional proteína de unión 1 a elF4E (4E-BP1). El 4E-BP1 compite con elF4G para unirse a elF4E y es capaz de secuestrar elF4E en un complejo inactivo. La unión de 4E-BP1 está regulada a través de la fosforilación mediante la diana de la quinasa de mamífero de rapamicina (mTOR), en la que el aumento de fosforilación provoca un descenso en la afinidad de 4E-BP1 por elF4E.

Se cree que el mTOR se activa por fosforilación e inhibición del complejo de esclerosis tuberosa (TSC)1-TSC2 mediante señalización a través de la ruta de la fosfatidilinositol 3 quinasa (Pl3K)/serina/treonina quinasa (ruta Pl3K/AKT). El mTOR también fosforila la quinasa p70S6, que fosforila la proteína ribosomal S6, que se cree que aumenta la traducción del mRNA con una cadena ininterrumpida de residuos de pirimidina adyacentes a la estructura ápice en 5'. Las proteínas codificadas por dicho RNA incluyen proteínas ribosomales, factores de elongación de la traducción y proteínas de unión a poli-A.

Factores anabólicos involucrados en el inicio de la traducción

Muchos estudios han demostrado que los factores anabólicos, como la insulina, factores de crecimiento similares a la insulina (IGF), y los aminoácidos aumentan la síntesis de proteína y provocan la hipertrofia muscular. Los aminoácidos de cadena ramificada (AACR), en particular la leucina, pueden iniciar las rutas de transducción de señales que modulan el inicio de la traducción. Dichas rutas incluyen a menudo mTOR. Otros estudios han demostrado que los estímulos mitogénicos, como la insulina y AACR, señal a través del elF2. Como tal, el agotamiento de aminoácidos resulta en un aumento de la fosforilación del elF2-α y un descenso en la síntesis de proteínas.

Rutas de señalización involucradas en la síntesis y degradación de proteínas

Tal como se ha mencionado anteriormente, PIF se conoce por inducir la degradación de proteínas mediante la ruta del NF-κB. Por lo tanto, es plausible que la inhibición de la síntesis de proteína mediante PIF suceda... [Seguir leyendo]

1. Un producto nutricional que comprende al menos uno de los siguientes: un aminoácido de cadena ramificada (AACR); piruvato, o β-hidroxi-β-metilbutirato o α-cetoisocaproato, en combinación con un inhibidor de proteína quinasa (PKR) dependiente de RNA, para utilizar como un antagonista del catabolismo de las proteínas en el tratamiento de la pérdida de masa muscular en un individuo.

2. Una cantidad efectiva de al menos uno: de un aminoácido de cadena ramificada (AACR); piruvato o β-hidroxi-βmetilbutirato o α-cetoisocaproato en combinación con un inhibidor de proteína quinasa (PKR) dependiente de RNA, para utilizar como un antagonista del catabolismo de las proteínas en el tratamiento de la pérdida de masa muscular en un individuo.

3. El producto nutricional para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 o una cantidad efectiva para utilizar de

acuerdo con la reivindicación 2, que comprende uno o más AACR seleccionados de un grupo que consiste en: 15 leucina, isoleucina y valina.

4. El producto nutricional para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 o una cantidad efectiva para utilizar de acuerdo con la reivindicación 2, además para utilizar como promotor en la síntesis de proteínas en el tratamiento de la pérdida de masa muscular.

5. El producto nutricional para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 o una cantidad efectiva para utilizar de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el AACR está en forma de al menos uno de: un dipéptido, tripéptido o polipéptido.

25 6. El producto nutricional o cantidad efectiva para utilizar de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el dipéptido incluye dos AACR.

7. El producto nutricional o cantidad efectiva para utilizar de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho tripéptido o polipéptido comprende dos o más AACR.

8. El producto nutricional o cantidad efectiva para utilizar de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el dipéptido se selecciona a partir de un grupo que consiste en: alanil-leucina, alanil-isoleucina, alanil-valina, glicil-leucina, glicil-isoleucina y glicil-valina.

35 9. El producto nutricional para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 o una cantidad efectiva para utilizar de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende además al menos uno de: insulina y factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1).

10. El producto nutricional para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 o una cantidad efectiva para utilizar de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el inhibidor de PKR posee la estructura:

11. El producto nutricional para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además al menos uno de

**(Ver fórmula)**

los siguientes: una proteína, una fibra, un ácido graso, una vitamina, un mineral, un azúcar, un carbohidrato, un 45 agente aromatizante, un medicamento y un agente terapéutico.

12. La cantidad efectiva para utilizar de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el individuo se trata para elevar el nivel de al menos uno de los siguientes: insulina e IGF-1.

13. El producto nutricional para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1 o una cantidad efectiva para utilizar de acuerdo con la reivindicación 2, en el que al menos uno de los siguientes está en forma de un producto nutricional administrable por vía oral: el AACR, piruvato β-hidroxi-β−metilbutirato o α-cetoisocaproato.

14. La cantidad efectiva para utilizar de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el producto nutricional

55 administrable por vía oral incluye además al menos uno de los siguientes: una proteína, una fibra, un ácido graso, una vitamina, un mineral, un azúcar, un carbohidrato, un agente aromatizante, un medicamento y un agente terapéutico.

15. El producto nutricional para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el producto nutricional se

administra a través de una sonda de alimentación.

16. El producto nutricional para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el producto nutricional se

administra por vía parenteral. 5

17. La cantidad efectiva para utilizar de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el individuo posee al menos uno de los siguientes: caquexia, cáncer, pérdida de peso inducida por un tumor, sepsis, fallo cardíaco crónico, artritis reumatoide, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), sarcopenia, diabetes, hipertensión, niveles altos de colesterol en suero, niveles altos de triglicéridos, enfermedad de Parkinson, insomnio, adicción a drogas, adicción al alcohol, dolor, insomnio, hipoglicemia, función hepática comprometida, incluyendo cirrosis, trastornos de la vesícula biliar, corea, disquinesia y un trastorno renal, incluyendo uremia.