COMBINACIÓN DE INHIBIDORES DE IAP E INHIBIDORES FLT3.
Combinación que comprende un compuesto (I) que es N-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,
3c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino-propionamida o un compuesto (Ia) que es (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-{(S)-2-[4-(4-fluorobenzoil)-tiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida en combinación con uno o más de los siguientes: (b) un compuesto de la fórmula (II): o una sal del mismo; (c) doxorubicina; y (d) citarabina.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/085579.
Solicitante: NOVARTIS AG
DANA-FARBER CANCER INSTITUTE, INC.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.
Inventor/es: GRIFFIN, JAMES, DOUGLAS, ZAWEL,Leigh.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 27 de Noviembre de 2007.
Clasificación PCT:
- A61K31/427 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- A61K31/437 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
- A61K31/553 A61K 31/00 […] › teniendo al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. loxapina, estauroesporina.
- A61K31/704 A61K 31/00 […] › unidos a un sistema carbocíclico condensado, p. ej. senósidos, tiocolcicósidos, escina, daunorubicina, digitoxina.
- A61K31/7068 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al ciclo de pirimidina, p. ej. citidina, ácido citidílico.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2366299_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a combinaciones de inhibidores de IAP e inhibidores de FLT3, a composiciones farmacológicas que comprenden dicha combinación, a métodos de tratamiento de tumores malignos hematológicos, incluyendo leucemia mieloide aguda (AML), que comprende la combinación de un compuesto que inhibe la unión del segundo activador derivado de mitocondrias de la proteína caspasa (Smac) con el inhibidor de apoptosis (inhibidor de IAP) y uno o más agentes farmacéuticamente activos y al uso de estas combinaciones para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda; y a un envase comercial que comprende dicha combinación.
La presente invención también se refiere al uso de inhibidores de IAP en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos para la preparación de un medicamento para tratar tumores malignos hematológicos, incluyendo AML.
En una realización, la presente invención también se refiere al uso de inhibidores de IAP en combinación con uno o más inhibidores de FLT para la preparación de un medicamento para tratar tumores malignos hematológicos, incluyendo AML.
Antecedentes de la invención
FLT3, es una diana terapéutica prometedora para la leucemia y está mutada en aproximadamente 1/3 de los pacientes con AML. Sin embargo, el desarrollo de resistencia a fármacos como resultado de la aparición de mutaciones puntuales en tirosina cinasas seleccionadas como diana usadas para el tratamiento de pacientes con leucemia aguda, es de creciente preocupación. Véanse Shah et al. (2002) y Cools et al. (2003). Un enfoque para anular tal resistencia es combinar estructuralmente inhibidores no relacionados y/o inhibidores de rutas de señalización diferentes.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente, especialmente de un ser humano, que tiene leucemia, en particular, AML, que es resistente a la quimioterapia convencional, que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de IAP; útil en el tratamiento de la AML.
En otra realización, la presente invención se refiere al uso de inhibidores de IAP en la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores malignos hematológicos, incluyendo AML.
En una realización, la presente invención también se refiere al uso de inhibidores de IAP en combinación con uno o más inhibidores de FLT para la preparación de un medicamento para tratar tumores malignos hematológicos, incluyendo AML.
Descripción detallada de los dibujos
La figura 1 ilustra un estudio de proliferación que muestra tratamientos de tres días de células FLT3-ITD-Ba/F3 con PKC412, N-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino-propionamida (LBW242) o una combinación de PKC412 y N-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2metilamino-propionamida (LBW242).
La figura 2 ilustra un estudio de proliferación que muestra tratamientos de tres días de células G697R-Ba/F3 con PKC412, N-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino-propionamida (LBW242) o una combinación de PKC412 y N-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2metilamino-propionamida (LBW242).
La figura 3 ilustra un estudio de proliferación que muestra tratamientos de tres días de células FLT3-ITD-Ba/F3 con PKC412, doxorubicina o una combinación de PKC412 y doxorubicina.
La figura 4 ilustra un estudio de proliferación que muestra tratamientos de tres días de células FLT3-ITD-Ba/F3 con doxorubicina, N-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino-propionamida (LBW242) o una combinación de doxorubicina y N-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-iletil]-2-metilamino-propionamida (LBW242) (n=1).
La figura 5 ilustra un estudio de proliferación que muestra tratamientos de tres días de células FLT3-ITD-Ba/F3 con Ara-c, N-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino-propionamida (LBW242) o una combinación de Ara-c y N-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2-metilaminopropionamida (LBW242) (n=1).
La figura 6 ilustra la investigación in vivo de efectos combinados de PKC412 y N-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6fenetiloctahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino-propionamida (LBW242); la obtención de imágenes de bioluminiscencia refleja la carga tumoral después de 7 días tras la inyección i.v.
La figura 7 ilustra la representación gráfica de la figura 6 presentada como nivel inicial en porcentaje.
La figura 8 ilustra los pesos del bazo en porcentaje de ratones tratados durante 10 días con N-[1-ciclohexil-2-oxo-2(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino-propionamida (LBW242), PKC412 o una combinación de N-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino-propionamida (LBW242) y PKC412.
La figura 9 ilustra el tratamiento de células MOLM13-luc+ con diferentes concentraciones de PKC412 en ausencia y presencia de la línea celular estromal humana, HS-5.
La figura 10 ilustra inmunotransferencias que muestran la expresión de XIAP, CIAP, Bcl-2, y Bcl-XL en células FLT3Ba/F3 mutantes frente a células Ba/F3 control. Se hibridaron las inmunotransferencias con un anticuerpo anti-betaactina y/o un anticuerpo anti-alfa-tubulina como control de carga.
La figura 11 ilustra un estudio de proliferación que muestra tratamientos de tres días de células MOLM13-luc+ con (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-tiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (compuesto Y), PKC412 o una combinación de (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-tiazol-2-il]pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (compuesto Y) y PKC412.
La figura 12 ilustra un estudio de proliferación que muestra el tratamiento de dos días de células FLT3-ITD-Ba/F3 con (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-tiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2ºxo-etil)-2-metilaminopropionamida (compuesto Y), PKC412 o una combinación de (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)tiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (compuesto Y) y PKC412.
La figura 13 ilustra un estudio de proliferación que muestra el tratamiento de dos días de células FLT3-ITD-Ba/F3 con (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-tiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilaminopropionamida (compuesto Y), Ara-c, o una combinación de (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-tiazol2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (compuesto Y) y Ara-c.
La figura 14 ilustra un estudio de proliferación que muestra el tratamiento de tres días de células MOLM13-luc+ con (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-tiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (compuesto Y), Ara-c o una combinación de (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-tiazol-2-il]-pirrolidin1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (compuesto Y) y Ara-c.
La figura 15 ilustra un estudio de proliferación que muestra el tratamiento de dos días de células FLT3-ITD-Ba/F3 con (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-tiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2ºxo-etil)-2-metilaminopropionamida (compuesto Y), doxorubicina o una combinación de (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-{(S)-2-[4-(4-fluorobenzoil)-tiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida (compuesto Y) y doxorubicina.
La figura 16 ilustra el crecimiento tumoral in vivo de células FLT3-ITD-Ba/F3 murinas en ratones.
Descripción detallada de la invención
La proteína cinasa C, abreviada en lo sucesivo en el presente documento PKC, es una de las enzimas clave en las rutas de transducción de señales celulares, y desempeña un papel fundamental en el control de la diferenciación y proliferación celulares. La PKC es una familia de serina/treonina cinasas.
Se han identificado al menos 12 isoformas de PKC, y éstas se dividen comúnmente en tres grupos basándose en sus requisitos de estructura y sustrato. Recientemente se han logrado resultados prometedores en ensayos clínicos que investigaban... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Combinación que comprende un compuesto (I) que es N-[1-ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino-propionamida o un compuesto (Ia) que es (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-{(S)-2-[4-(4-fluorobenzoil)-tiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida en combinación con uno o más de los siguientes:
(b) un compuesto de la fórmula (II):
**(Ver fórmula)**
o una sal del mismo;
(c) doxorubicina; y 10 (d) citarabina.
2. Composición farmacéutica que comprende la combinación según la reivindicación 1.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, opcionalmente junto con un vehículo farmacéutico.
4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto (I) o (Ia) según la reivindicación 1, en combinación con una composición farmacéutica que comprende el compuesto (II), doxorubicina o citarabina según la reivindicación 1.
6. Combinación para su uso según la reivindicación 5, en la que la leucemia mieloide aguda (AML) es resistente a la quimioterapia convencional. 7. Combinación para su uso según la reivindicación 5 y 6, en la que el animal de sangre caliente es un ser humano. 9. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML). 10. Uso de la combinación según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML). 25 11. Uso de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 para la preparación de un medicamento para la leucemia mieloide aguda (AML). 12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, en el que la leucemia mieloide aguda (AML) es resistente a la quimioterapia convencional. 13. Envase comercial que comprende una combinación según la reivindicación 1 junto con instrucciones para su 30 uso simultáneo, separado o secuencial del mismo en el tratamiento de la AML. 15 5. Combinación según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un animal de sangre caliente que tiene leucemia mieloide aguda (AML).
20 8. Combinación para su uso según la reivindicación 7, en la que el ser humano es un ser humano joven.
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