CELULOSA MICROCRISTALINA COPROCESADA Y ALCOHOL DE AZÚCAR COMO EXCIPIENTE PARA FORMULACIONES DE COMPRIMIDOS.

Una composición coprocesada que contiene básicamente partículas anhidras coprocesadas de celulosa microcristalina y al menos un poliol,

en donde: la relación entre la celulosa microcristalina y al menos un poliol es de 99:1 a 1:99, el "al menos" un poliol contiene cuatro átomos de carbono, y el cociente entre la compactibilidad de una composición sin lubricar y la compactibilidad de una lubricada es 1,9 o inferior cuando la composición lubricada comprende además un 1% de estearato de magnesio

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición para el empleo en la fabricación de productos farmacéuticos y, en particular, formas de dosificación sólidas como comprimidos. En especial, esta invención se refiere a la celulosa microcristalina coprocesada (CMC) con un poliol, como manitol, y su empleo en las formulaciones de comprimidos. 5

Antecedentes de la invención

Las dosis discretas de composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se administran convenientemente como formulaciones de dosificación sólida, típicamente comprimidos. Además del ingrediente o ingredientes terapéuticos (conocidos normalmente como “principios activos” o “ingredientes farmacéuticos activos”), el comprimido comprende materiales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, conocidos como excipientes, que 10 no son principios activos ni proporcionan un efecto terapéutico, sino que se añaden a la formulación del comprimido con el fin de obtener propiedades específicas que no están relacionadas con la actividad del principio activo.

Por ejemplo, en WO00/04862 se revelan formulaciones de comprimidos de liberación inmediata que comprenden gránulos anhidros que comprenden manitol y celulosa microcristalina, además de otros ingredientes como el principio activo mesilato de eprosartan, polivinilpirrolidona y polivinilpirrolidona reticulada. 15

Existen tres métodos generales de preparación de comprimidos: (1) compresión directa o formación de comprimidos; (2) granulación en seco; y (3) granulación en húmedo. En la compresión directa, el material o los materiales en polvo que van a incluirse en el comprimido (incluyendo el principio activo y los excipientes) se mezclan y comprimen directamente sin usar un procesamiento intermedio como la granulación. Pueden usarse los procedimientos de granulación por vía seca cuando el mal flujo o baja densidad a granel de la mezcla de compresión directa impide la compresión directa. El 20 método incluye la mezcla de los ingredientes, la compactación a rodillos o doble compresión de la mezcla, el cribado o molienda en seco del granulado grueso seco, la lubricación y, por último, la compresión de los gránulos lubricados. El procedimiento de granulado en húmedo incluye el mezclado de algunos o todos los ingredientes de la forma de dosificación y la adición posterior de soluciones de un agente aglutinante a los polvos mezclados para obtener una granulación. Posteriormente, la masa húmeda se hace pasar a través de una criba y se seca; esto es, mediante el 25 secado en bandejas, el empleo de un secador de lecho fluido, secador por aspersión, secador de radiofrecuencia, por microondas, vacío, o secador infrarrojo.

La compresión directa es un proceso más barato ya que se requieren menos operaciones unitarias que en la granulación en húmedo. Esto implica menos equipo, menor consumo eléctrico, menos espacio, menos tiempo, y menor mano de obra, lo que produce un costo reducido de la producción de comprimidos. Sin embargo, la compresión directa 30 se limita a aquellas situaciones donde la mezcla de compresión posee las características físicas necesarias para la formación de un comprimido farmacéuticamente aceptable. Ya que la formulación del comprimido se comprime para preparar dicho comprimido, la formulación debe poseer características físicas que permiten el procesamiento de esta forma. Entre otras cosas, la formulación del comprimido deberá ser fluyente, deberá lubricarse y, de gran importancia, deberá poseer suficiente aglutinación para asegurar que el comprimido se mantenga intacto después de la compresión. 35

Los comprimidos se forman mediante aplicación de presión a la formulación del comprimido sobre una prensa de comprimidos. Dicha prensa incluye un troquel inferior que encaja en una matriz en la parte inferior y un troquel superior que tiene una forma y dimensión correspondiente, y entra a la cavidad de la matriz desde la parte superior después de llenarse la cavidad de la matriz con la formulación del comprimido. El comprimido se forma mediante la presión aplicada sobre los troqueles superior e inferior. Es importante que la formulación del comprimido fluya sin problemas a la matriz 40 para asegurar un llenado uniforme de dicha matriz y un movimiento continuo de la formulación del comprimido desde su fuente. Además, la eyección del comprimido de la matriz deberá ser completa después de la compresión. Típicamente, se añade un lubricante a la formulación del comprimido para evitar que se pegue a la matriz y hacer que la formulación sea fluyente.

Debido a sus características inherentes de compactibilidad, la celulosa microcristalina (CMC) es muy usada como 45 excipiente en las formulaciones de comprimidos. Cuando se emplea celulosa microcristalina en las formulaciones de comprimidos por compresión directa se obtienen buenas propiedades de aglutinación y desintegración. Sin embargo, la celulosa microcristalina puede presentar sensibilidad al lubricante. La sensibilidad al lubricante se refiere a la reducción en el enlace entre las partículas que han sufrido deformación plástica en el polvo debido a la adición del lubricante, lo que ocasiona una reducción en la resistencia o dureza del comprimido. La sensibilidad al lubricante es el cociente de la 50 compactibilidad sin lubricante de la formulación del comprimido entre la compactibilidad con lubricante de la formulación del comprimido.

La fabricación de comprimidos ha cambiado gracias a la introducción del proceso de compresión directa y maquinaria de alta velocidad. Estos dos desarrollos han aumentado las demandas sobre la funcionalidad del excipiente en cuanto a sus propiedades de flujo y compresión. Es por esto que se requiere un excipiente con funcionalidades superiores, 55 especialmente una alta compactibilidad, baja sensibilidad al lubricante y bajo perfil de fuerza de eyección que lo convierta en un candidato ideal en las formulaciones de comprimidos, especialmente para la compresión directa.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Sorprendentemente, los inventores han descubierto que la CMC coprocesada con un poliol posee una mejor compactibilidad y otras propiedades funcionales deseables para la preparación de formas sólidas de dosificación, como comprimidos, que la CMC o un poliol usados por sí mismos o en combinación en una mezcla física, tal como una mezcla anhidra. 5

En un aspecto, la invención es una composición coprocesada de celulosa microcristalina (CMC) y al menos un poliol, en donde la relación entre la celulosa microcristalina y al menos un poliol es de 99:1 a 1:99. Típicamente, el “al menos” un poliol posee al menos cuatro átomos de carbono. El cociente de compactibilidad de una composición sin lubricar y la de una composición lubricada es de 1,9 o inferior, o 1,8 o inferior, o 1,6 o inferior, cuando la composición lubricada comprende adicionalmente alrededor de 1% de estearato de magnesio. Un poliol preferido es manitol. 10

La composición coprocesada posee funcionalidades superiores. Presenta una compactibilidad mayor, una sensibilidad al lubricante reducida, y un perfil de fuerza de eyección menor, en comparación con los ingredientes individuales de la composición coprocesada, ya sea por sí mismos o como una mezcla anhidra. La composición coprocesada presenta una reactividad reducida hacia los principios activos. Estas propiedades hacen que la composición coprocesada sea un excipiente ideal en las formulaciones de dosificación sólida, como comprimidos, que incluyen uno o más principios 15 activos. La composición coprocesada es especialmente útil como aglutinante en las formulaciones de comprimidos procesadas mediante compresión directa.

En otro aspecto, la invención es un método de preparación de la composición coprocesada, y dicho método comprende los siguientes pasos: (a) formación de una suspensión acuosa de celulosa microcristalina, un poliol y, opcionalmente, un modificador del pH, donde la suspensión acuosa posee un contenido de sólidos y temperatura tales que se asegura la 20 disolución del poliol y (b) secado de la suspensión acuosa. Un modificador del pH preferido es el hidróxido de amonio, y un método preferido de secado es el secado por aspersión.

En otro aspecto, la invención es una formulación compresible de comprimidos que comprende uno o más principios activos, la composición coprocesada, opcionalmente uno o más excipientes, y opcionalmente uno o más lubricantes. En otro aspecto, la invención es un método... [Seguir leyendo]

1. Una composición coprocesada que contiene básicamente partículas anhidras coprocesadas de celulosa microcristalina y al menos un poliol, en donde:

la relación entre la celulosa microcristalina y al menos un poliol es de 99:1 a 1:99,

el “al menos” un poliol contiene cuatro átomos de carbono, y 5

el cociente entre la compactibilidad de una composición sin lubricar y la compactibilidad de una lubricada es 1,9 o inferior cuando la composición lubricada comprende además un 1% de estearato de magnesio.

2. La composición coprocesada de la reivindicación 1, en donde el cociente entre la compactibilidad de una composición sin lubricar y la compactibilidad de una lubricada es 1,8 o inferior.

3. La composición coprocesada de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el tamaño de partícula medio de las partículas 10 es de 50 micras a 200 micras.

4. La composición coprocesada de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un poliol contiene cinco o seis átomos de carbono.

5. La composición coprocesada de la reivindicación 4, en donde al menos un poliol es manitol.

6. La composición coprocesada de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación entre la celulosa 15 microcristalina y el “al menos” un poliol es 70:30 a 95:5.

7. La composición coprocesada de la reivindicación 6, en donde el cociente entre la celulosa microcristalina y el manitol es 75:25 a 90:10.

8. La composición coprocesada de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la densidad aparente suelta de la composición es 0,20 g/cm3 a 0,60 g/cm3. 20

9. Una formulación compresible de comprimido que comprende al menos un principio activo, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y la composición procesada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. La formulación compresible de comprimido de la reivindicación 9, que comprende además 0,5% a 3,0% en peso de un lubricante.

11. La formulación compresible de comprimido de la reivindicación 10, en donde el lubricante es estearato de magnesio. 25

12. Un método de preparación de un comprimido, donde dicho método comprende los pasos de formación de la formulación compresible del comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, y que comprende la formulación compresible del comprimido para formar dicho comprimido.

13. Un comprimido preparado mediante el método presentado en la reivindicación 12.

14. El comprimido de la reivindicación 13, en donde la estabilidad del “al menos” un principio activo es mayor que la 30 estabilidad del “al menos” un principio activo en un comprimido que comprende el mismo % en peso de una mezcla anhidra no coprocesada de la celulosa microcristalina y al menos un poliol, donde la mezcla anhidra tiene la misma relación en peso entre la celulosa microcristalina y el “al menos” un poliol como la composición coprocesada.

15. Un método de preparación de la composición coprocesada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicho método comprende los pasos: 35

(a) la formación de una suspensión acuosa de celulosa microcristalina y al menos un poliol, donde la suspensión tendrá un contenido de sólidos de al menos 10% en peso y una temperatura entre 10°C - 80°C para asegurar la disolución del “al menos” un poliol, y

(b) el secado de la suspensión.

16. El método de la reivindicación 15, en donde la suspensión acuosa comprende además hidróxido de amonio. 40

17. El método de las reivindicaciones 15 ó 16, en donde se lleva a cabo el paso (b) mediante secado por aspersión.