BLOQUE DE VÁLVULA DE ESTRICCIÓN Y APARATO QUE CONTIENE UN BLOQUE DE VÁLVULA DE ESTRICCIÓN PARA LA SÍNTESIS DE MÚLTIPLES COMPUESTOS ORGÁNICOS.

Bloque de válvula de estricción y aparato que contiene un bloque de válvula de estricción para la síntesis de múltiples compuestos orgánicos La presente invención se refiere a un aparato para la investigación de fármacos combinatorios que se van a usar en la síntesis simultánea de fase paralela sólida o en solución de un gran número de diversos compuestos orgánicos o para la etapa de escisión final de la síntesis etiquetada de radiofrecuencia, y más particularmente para un aparato modular diseñado para dichos fines que emplea un único bloque de válvulas de estricción, que incluye recipientes del reactor capaces de recibir microcontenedores de polietileno poroso con etiquetas transmisoras de radiofrecuencia y que pueden usarse para la descarga a cada uno de los pocillos una placa de microtitulación convencional. El ensayo eficaz de compuestos orgánicos en el laboratorio farmacéutico moderno requiere la síntesis de un gran número de diversas moléculas orgánicas de una manera automatizada y rápida. El aparato de la presente invención está diseñado para su uso en un sistema de este tipo, particularmente uno que emplea técnicas de síntesis en fase sólida. Es útil para realizar la síntesis completa o para realizar únicamente la etapa de escisión final de la síntesis etiquetada de radiofrecuencia. Durante el transcurso de la síntesis, han de realizarse diversas operaciones en las muestras, incluyendo la introducción y eliminación del reactivo, agitación, lavado y eliminación del compuesto por escisión a partir del soporte de resina. Puede requerirse un control preciso de la temperatura, presión o mezclas de gases atmosféricos en diversas fases. Estas operaciones son convencionales y pueden realizarse en estaciones de trabajo para tareas específicas que se han diseñado o modificado para su uso con uno o más reactores. En los últimos años, se han desarrollado varios sistemas diferentes para producir bibliotecas de un gran número de tipos específicos de moléculas orgánicas, tales como polinucleótidos. Sin embargo, la utilidad de dichos sistemas tiende a limitarse al tipo particular de molécula para la que el sistema se diseño a producir. Esta invención es mucho más general en la aplicación. Puede usarse para sintetizar todos los tipos de compuestos orgánicos, incluyendo los usados en la investigación farmacéutica, el estudio del ADN, química de proteínas, inmunología, farmacología o biotecnología. Aparte de la falta de versatilidad, el equipo existente para la síntesis orgánica automatizada tiende a ser grande y pesado, así como muy caro de fabricar y manejar. Los sistemas automatizados conocidos también tienen a ser bastante complejos, requiriendo equipo que es limitado en cuanto a flexibilidad, velocidad y el número y cantidad de compuestos que pueden sintetizarse. Como será evidente, este sistema tiene un diseño simple y elegante. Es relativamente económico de fabricar y manejar. Sin embargo, es extremadamente flexible y es capaz de producir un gran número y cantidad de todos los tipos de compuestos orgánicos de manera rápida y automatizada. Es de un tamaño más pequeño que el equipo a comparar, permitiendo que se usen más reactores al mismo tiempo en una estación de trabajo y es más ligero, permitiendo de esta manera que el movimiento del aparato entre estaciones de trabajo necesite menos esfuerzo. Un sistema del que se conoce su existencia se desarrolló para su uso en Zeneca Pharmaceuticals, Alderley Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 4TG, Reino Unido. Este sistema se construye alrededor de un robot de laboratorio XP Zymate (Zymark Corporation, Hopkinton, MA). El brazo del robot está situado en la parte central de una pluralidad de estaciones de trabajo fijas dispuestas en círculo. El brazo se programa para mover uno o más gradillas de tubos de una estación a otra. Sin embargo, el sistema Zeneca tiene una escasa capacidad de producción, ya que el número de gradillas de tubos que puede manejarse de una sola vez es limitado. Se describe un sintetizador de péptidos automatizado desarrollado para Chiron Corporation de Emeryville, CA., que tiene limitaciones similares, por Ronald N. Zukermann, Janice M. Kerr, Michael A. Siani y Steven C. Banville en un artículo que apareció en International Journal of Peptide and Protein Research, Vol. 40, 1992, páginas 497-506 titulado "Design, Construction and Application of a Fully Automated Equimolar Peptide Mixture Synthesizer". Véase también la Patente de Estados Unidos Nº 5.240.680 expedida el 31 de agosto de 1993 a Zuckermann y Banville y la Patente de Estados Unidos Nº 5.252.296 expedida el 12 de octubre de 1993 a Zukermann y col. titulada "Method and Apparatus For Biopolymer Synthesis". Otro enfoque se desarrolló en Takeda Chemical Industries, Ltd. y se describe en un artículo publicado en Journal of Automatic Chemistry, Vol. 11, Nº 5 (sept.-oct. de 1989) págs. 212-220 por Nobuyoshi Hayashi, Tobru Sugawara, Motoaki Shintani y Shinji Kato titulado "Computer-assisted Automatic Synthesis II. Development of a Fully Automated Apparatus for Preparing Substituted N-(carboxyalkyl) Aminio Acids". El sistema Takeda incluye una pluralidad de unidades fijas que se controlan por ordenador. La unidad del reactor incluye únicamente dos matraces de reacción. Una pluralidad de válvulas solenoides controladas por ordenador regula la entrada de flujo de la unidad de suministro de reactivo y lavan la unidad de suministro de disolvente, así como la salida a la unidad de purificación, escape y la unidad de drenaje. Los detectores y los electrodos suministran la información de vuelta al ordenador. Este sistema es complejo, costoso e inflexible. También es muy limitado con respecto al número de compuestos que pueden sintetizarse. 2 ES 2 365 664 T3 Un enfoque más flexible se ha sugerido por la Parke-Davis Pharmaceutical Research Division of Warner-Lambert, como se describe por Sheila Hobbs De-Witt y col. en Proc. National Academy of Science, USA, Vol. 90, págs. 6909- 6913, agosto de 1993 y en los ISLAR '93 Proceedings. Este sistema emplea un procesador de muestras robótico Tecan. Se emplea un colector de tubos de dispersión de gases junto con viales de vidrio. Las fritas de vidrio de los tubos contienen el soporte sólido durante las reacciones. Sin embargo, al igual que muchos sistemas de la técnica anterior, en este aparato, las muestras de los tubos de reacción han de eliminarse del anterior, usando una aguja modificada como una sonda. No hay instalaciones para la eliminación de la parte inferior de los tubos. Por consiguiente, la obtención de producto de los recipientes del reactor en el sistema Parke-Davis es incomoda y consume tiempo. La Patente de Estados Unidos Nº 5.472.672 expedida el 5 de diciembre de 1995 a Thomas Brennan, titulada "Apparatus and Method for Polymer Synthesis Using Arrays", muestra el uso de un sistema automatizado en el que se usa un mecanismo de transporte para mover una base que tiene una disposición de pocillos del reactor en a modo de cinta transportadora de estación de trabajo a estación de trabajo. La eliminación de las muestras se realiza creando un diferencial de presión entre los extremos de los pocillos. Aparte de las dificultades con respecto a la descarga, este sistema es complejo y carece de flexibilidad. Tienen los inventores conocimiento del sistema diseñado por Ontogen Corporation of Carlsbad, CA 92009 como se desvela por John Cargill y Romaine Maiefski en Laboratory Robotics and Automation, Vol. 6 págs. 139-147 en un artículo titulado "Automated Combinatorial Chemistry on Solid Phase" y desvelado en la Patente de Estados Unidos Nº 5.609.826 titulada "Methods and Apparatus for the Generation of Chemical Libraries" expedida el 11 de marzo de 1997 a John Cargill y Romaine Maiefski. El sistema desvelado en el artículo y la patente utiliza un bloque del reactor que tiene una disposición de recipientes del reactor. El bloque se mueve a lo largo de una línea de montaje de estaciones de estaciones de trabajo controladas por ordenador. El aparato de Ontogen desvelado en el artículo y la patente que se ha mencionado anteriormente tiene varias deficiencias. Es altamente complejo y caro. No incluye ninguna estructura de válvulas capaz de regular la descarga de fluidos de las cámaras del reactor. En su lugar, depende del diferencial de presión provocar la descarga a través de los tubos trampa con forma de s que encajan en un accesorio en la parte inferior de cada recipiente de reacción. Ocupa mucho espacio, evitando el envasado denso de los recipientes del reactor. También hace incomoda la eliminación del producto. Debido que los recipientes del reactor desvelados en el artículo y la patente no pueden envasarse de forma densa, se necesitan reactores de imagen especular en el sistema de Ontogen para la descarga a todos los pocillos envasados de...

1. Aparato útil para la síntesis de múltiples compuestos orgánicos que comprende una disposición de recipientes del reactor individuales (10), tubos de salida (54) conectados a cada recipiente (10) por un puerto, y medio de válvula para la regulación simultánea de la descarga a través de dichos tubos de salida (54), comprendiendo dicho medio de válvula: - dichos tubos de salida (54) que son capaces de regresar de forma fiable a su forma original y - primera y segunda placas relativamente móviles (40, 44) que comprenden respectivamente la primera y segunda nervaduras (66, 62), estando alineada cada segunda nervadura (66, 62) con una primera nervadura (62, 66), estando situada una fila de tubos de salida (54) entre cada conjunto de primera y segunda nervaduras alineadas (62, 66), y - medio elástico (68) interpuesto entre una de dichas primera o segunda nervaduras (66, 62) y dichos tubos de salida (54), de tal forma que el movimiento relativo de dichas primera y segunda placa (40, 44) provoque un movimiento relativo de la primera y segunda nervaduras (66, 62) y una fuerza que se va a aplicar a través de dicho medio elástico (68) para cerrar dichos tubos de salida (54). 2. El aparato de la reivindicación 1, en el que dicho medio elástico (68) comprende un cordón de junta tórica de silicona encapsulado en Teflon. 3. El aparato de la reivindicación 1, en el que una de dichas nervaduras (66, 62) se forma para que corresponda con la forma exterior de dicho medio elástico (68). 4. El aparato de la reivindicación 1, en el que una de dichas nervaduras (66, 62) tiene una forma arqueada. 5. El aparato de la reivindicación 1, en el que dicho medio de válvula se sitúa por debajo de los recipientes del reactor (10). 6. El aparato de la reivindicación 1, en el que una de dichas placas (40, 44) comprende una apertura (71) a través de la cual dicho medio elástico (68) puede insertarse entre dichas nervaduras (66, 62). 7. El aparato de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente medios de recolección, comprendiendo dicho medio de recolección una disposición de pocillos de recolección. 8. El aparato de la reivindicación 7, en el que dicho medio de recolección tiene 2x número de pocillos de recolección y dicho aparato para recibir X número de recipientes del reactor (10) en Y número de posiciones posibles, en las que Y es un número mayor de X. 9. El aparato de la reivindicación 1, en el que dichos recipientes del reactor (10) comprenden microcontenedores de polietileno poroso con etiquetas transmisoras de radiofrecuencia. 10. El aparato de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente medios de alineación de componentes multinivel. 11. Medio de válvula útil para la regulación simultánea de la descarga a través de los tubos de salida (54) conectados a los puertos de los recipientes del reactor (10) contenidos en el aparato para la manipulación de múltiples compuestos orgánicos, que comprende: - dichos tubos de salida (54) que son capaces de regresar de forma fiable a su forma original y - primera y segunda placas relativamente móviles (40, 44) que comprenden respectivamente la primera y segunda nervaduras (66, 62), estando alineada cada segunda nervadura (66, 62) con una primera nervadura (62, 66), estando una fila de tubos de salida (54) situada entre cada conjunto de primera y segunda nervaduras alineadas (62, 66), y - medio elástico (68) dispuesto entre una de dichas primera o segunda nervaduras (66, 62) y dichos tubos de salida (54), de tal forma que el movimiento relativo de dichas nervaduras (66, 62) provoca una fuerza que se va a aplicar a través de dicho medio elástico (68) para cerrar dichos tubos de salida (54). 12. El medio de la reivindicación 11, en el que dicho medio elástico (68) comprende un cordón de junta tórica de silicona encapsulado con Teflon. 13. El medio de la reivindicación 11, en el que una de dichas nervaduras (66, 62) se forma para que corresponda con la forma exterior de dicho medio elástico (68). 14. El medio de la reivindicación 11, en el que una de dichas nervaduras (66, 62) tiene una forma arqueada. ES 2 365 664 T3 11 ES 2 365 664 T3 12 ES 2 365 664 T3 13 ES 2 365 664 T3 14 ES 2 365 664 T3 ES 2 365 664 T3 16 ES 2 365 664 T3 17 ES 2 365 664 T3 18 ES 2 365 664 T3 19 ES 2 365 664 T3 ES 2 365 664 T3 21 ES 2 365 664 T3 22 ES 2 365 664 T3 23