BIOMATERIALES COMPUESTOS PARA IMPLANTES ÓSEOS.

Biomateriales de implantes óseos constituidos por una fase inorgánica formada por sales de calcio,

principalmente por fosfatos, hidroxi- y carbonato-apatitas y una orgánica compuesta de polímeros derivados del acetato de vinilo y el ácido crotónico. Estos biomateriales que pueden ser densos o porosos presentan diferentes velocidades de reabsorción cuando se utilizan como implantes en el tejido vivo en dependencia de la naturaleza y proporción de las fases consituyentes y funcionan también como soportes para la fabricación de sistemas de liberación controlada de fármacos

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La presente se aplica en el campo de la síntesis y aplicación de biomateriales, en particular de los biomateriales conocidos como compuestos o mixtos ("composites") en este caso formados por cerámicas de carbonato-fosfatos de calcio y polímeros derivados del acetato de vinilo capaces de actuar como sustitutos del tejido duro cuando este ha sido dañado o se ha perdido u otras aplicaciones biomédicas como soportes de fármacos, sistemas de liberación controlada de drogas, etc.

La necesidad de sustituir, reconstruir y/o regenerar el tejido óseo dañado o perdido en diferentes sitios del cuerpo humano ha sido un reto enfrentado con mayor o menor éxito a lo largo de los siglos desde el surgimiento mismo de la humanidad. Aunque una de las primeras soluciones encontradas fue el uso de los diferentes tipos de injertos óseos, estos hoy día están siendo sustituidos por otros biomateriales debido a sus diversas limitaciones, relacionadas principalmente con la dificultad en su obtención, molestias y riesgos quirúrgicos para los pacientes y efectividad variable entre otros. Los materiales empleados con estos fines conforman una larga lista que abarca diferentes tipos de metales, polímeros, cerámicas y vidrios, que son conocidos genéricamente como sustitutos de injerto óseo (Senn N. On the healing of aseptic cavities by implantation of antiseptic decalcified bone. Amer. J. Med. Se, 98: 219243; 1889., Weber J.M., White E. W. Carbonate minerals as precursors ofnew ceramic, metal andpolymer materials for biomedical applications. Min. Sci. Eng., 5:151; 1973, Williams D.F. Challenges in materials for health core applications. Argew. Chem. Adv. Mater., 101(5): 678; 1989, Hench L.L., Wilson T. Surface-active biomaterials. Science, 226: 630; 1984). Puede decirse que hasta el momento no se ha encontrado el biomaterial ideal que cumpla con todas las exigencias de la cirugía reconstructiva del hueso para diferentes especialidades médicas, sin embargo, se cuenta con un consenso bastante generalizado entre los especialistas, de que desde el punto de vista de su biocompatibilidad, tolerancia por el organismo y efectividad en la curación, los fosfatos de calcio y en particular las hidroxiapatitas constituyen los biomateriales mas perspectivos en este campo {Klein C.P.A.T., Dreissen A.A., de Groot K., van den Hooff A., Biodegradation behavior of various calcium phosphate materials in bone tissne. J. Biomed. Mater. Res., 17: 769-784; 1983, Shmazaki K, Mooney V., Comparative study of porous hydroxyapatite and calcium phosphate material in bone substitute. J. Orthop. Res., 3: 301; 1985, Damien C.J., Parsons

J.R. Bone graft and bone grqft substitutes: TO review of current technology and applications. J. Appl. Biomat., 2:187-208; 1991, Jallot E. Correlation between hydroxyapatite osseointegration and Young's Modulus. Med. Eng. Phys., 20: 697; 1998). Ello es debido a que estas sustancias presentan una gran identidad química y estructural con el soporte mineral del hueso, conocido como la "apatita biológica". De ahí los éxitos logrados en el uso clínico de estos compuestos, principalmente en

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los últimos 30 años (Cottrell D.A., Wolford L.M. Long-term evaluation ofthe use ofcoralline hydroxyapatite in orthognatic surgery. J. Oral Maxillofac. Surg., 56: 935; 1998. Ayers R.A., Simske S.J., Nunes C.R., Wolford L.M. Long-term bone ingrowth and residual mocrohardeness ofporous block hydroxyapatite implants in human. J. Oral Maxillofac. Surg, 56:1297; 1998. González R., Blardoni F., Maestre K, Pereda O., Pancorbo E., Ciénaga M.A. Long-term results of the coralline porous hydroxyapatite HAP-200 as bone implant's biomaterial in orthopedics and traumatology. Revista CENIC Ciencias Biológicas, 32(2): 97-101; 2001).

Pero las investigaciones realizadas por diversos especialistas han permitido comprobar que el hueso está formado por un soporte inorgánico (aproximadamente el 65 %) constituido principalmente por estos fosfatos de calcio mencionados arriba y el resto (35 %) es materia orgánica y agua. La fase orgánica está compuesta de colágeno mayoritariamente que se encuentra en estrecha interrelación con la apatita biológica (Weiner S., Traub W. Organization of hydroxyapatite crystals within collagen fibrils. FEBS, 206(2): 262; 1986).

Este conocimiento de la composición y estructura del tejido óseo ha estimulado la investigación y desarrollo de biomateriales de fosfatos de calcio con diferente composición, estructura, porosidades y con comportamientos diferentes "in vivo" en cuanto a la biodegradación. Hoy día se cuenta con una gran variedad de este tipo de implantes entre los cuales se pueden citar los descritos en las patentes US 4976736 (Dic, 1990), US 5900254 (Mayo, 1999), FR 2776282 (Sept. 1999), US 6001394 (Dic. 1999), US 6331312 (Dic. 2001). También se han desarrollado y aplicado con estos fines biomateriales poliméricos tanto naturales (colágeno, quitosana, celulosa, etc) como sintéticos de diferente naturaleza y procedencia, simulando la parte orgánica del hueso [US 5837752 (Nov. 1998), US 5919234 (Jul. 1999), US Patent Application 2003114552 (jun. 2003)]. Mas recientemente se trabaja intensamente en la fabricación de materiales compuestos o mixtos (composites), formados por fosfatos de calcio e hidroxiapatita con diferentes tipos de polímeros naturales y sintéticos con el fin de lograr productos con propiedades químicas, físicas y mecánicas mas parecidas al hueso y con los cuales se pueda lograr un mejor desempeño funcional como sustitutos del injerto de hueso. Un gran número de combinaciones de este tipo de materiales compuestos ha sido desarrollado en los últimos años, entre los cuales se pueden mencionar los siguientes: hidroxiapatita, colágeno y un glicosaminoglicano (US 5071436, 1991), mezcla de fosfatos de calcio con celulosa (FR2715853, 1995), hidroxiapatita con ácido poliláctico (W09746178, 1997), hidroxiapatita con silicona (US5728157, 1998), fosfato de calcio con celulosa y sus derivados (US6558709, 2003), varias sales de calcio con varias formulaciones de polímeros (US6579532, 2003), hidroxiapatita, hueso y varias sales inorgánicas con polietilenglicol, ceras, hydrogeles y látex acrílicos (US 6605293,2003).

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Se ha informado de un procedimiento para preparar un material para implantes óseos constituido por un recubrimiento exterior poroso y un cuerpo interior duro fabricado de un material disperso en una matriz (WO 071083, 2000). El cuerpo interior se infunde con materiales organicos diferentes, entre ellos acetato de vinilo, y no se mencionan derivados poliméricos de acetato de vinilo o ácido crotónico. Además, no hay ningún ejemplo de uso de tales polímeros y no se menciona el comportamiento de dichos materiales como sistemas de liberación controlada de fármacos. Se preparó un material compuesto para implantes óseos que incluye una mezcla de un polímero biofuncional y un sustrato biofuncional usando un fluido supercrítico (US 6 414 050, 2002). En una lista de posibles polímeros biofuncionales se incluye acetato de polivinilo y copolímeros de alcohol vinílico y acetato de vinilo, aunque estos polímeros no se mencionan en un ejemplo específico. La preparación y propiedades de tales materiales para aplicaciones como biomateriales cion fluidos supercríticos son complicadas y muy caras para garantizar los requisitos de biocompatibilidad y de no toxicidad. No se ha encontrado ningún reporte sobre combinaciones de polímeros derivados del acetato de vinilo y ácido crotónico con ninguna de las sales inorgánicas posibles a usar como biomaterial de implante. No obstante lo anterior, aunque los productos mencionados arriba han mostrado buenos resultados en algunas aplicaciones médicas, todavía no satisfacen las diversas y crecientes necesidades de la cirugía reconstructiva de los huesos de diferentes regiones del cuerpo humano. Para algunas aplicaciones los cirujanos prefieren que el biomaterial a implantar se reabsorba rápidamente dejando nuevo hueso en su lugar, en otros casos se exige que el implante permanezca inalterable por espacios mayores de tiempo según el sitio y magnitud de la lesión a tratar. Adicionalmente, es muy favorable si el biomaterial es capaz de liberar fármacos o drogas de manera controlada, pues permite al mismo tiempo tratar diferentes patologías del hueso como infecciones, procesos inflamatorios, neoplacias, etc. Por otro lado, muchos de los biomateriales existentes para implantes óseos no resultan económicamente viables para aplicarlos de forma masiva a la población. Recientemente se han desarrollado polímeros derivados del acetato de vinilo y ácido crotónico capaces de actuar...

Biomateriales compuestos para implantes óseos que tienen una composición química multifásica

5 2. Biomateriales compuestos para implantes óseos, según la reivindicación 1, caracterizados por tener una fase orgánica que puede estar distribuida homogénea y uniformemente en todo el volumen del sólido y distribuida sobre todo el cuerpo del soporte inorgánico.

3. Biomateriales compuestos para implantes óseos, según la reivindicación 1, caracterizados porque cuando la fase orgánica se encuentra recubriendo la superficie del soporte inorgánico, dicha superficie está formada por capas sucesivas cerámica-polímero-cerámica o polímerocerámica-polímero, de tal forma que se puedan obtener superficies de contacto del biomaterial con el tejido vivo formadas solamente por el polímero, por la cerámica o por ambos.

4. Biomateriales compuestos para implantes óseos, según la reivindicación 1, caracterizados por tener en su composición una proporción de la fase orgánica entre el 0,1 y el 99 %, la cual está constituida por poli-vinilacetato-co-ácido crotónico de composición entre el 1 y el 40 % en peso de unidades monoméricas de ácido crotónico, contenido de monómeros entre 0 y 100 ppm, masa molecular entre 10 000 y 25 000 Da (D) y libre de peróxidos o mezclas de los mismos.

5. Biomateriales compuestos para implantes óseos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

4, adecuados para su uso como sistemas de liberación controlada de fármacos cuando son 20 cargados con los fármacos correspondientes, tanto en tejidos blandos como en huesos.