ARILFOSFORAMIDATOS DE NUCLEÓSIDO Y SU USO COMO AGENTES ANTIVIRALES PARA EL TRATAMIENTO DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C.

Arilfosforamidatos de nucleósido y su uso como agentes antivirales para el tratamiento del virus de la hepatitis C La presente invención se refiere a compuestos químicos, su preparación y su uso en el tratamiento y la profilaxis de infecciones virales, en especial en el homo sapiens. En particular, aunque no exclusivamente, la presente invención 5 se refiere a compuestos químicos útiles como agentes antivirales activos con respecto al virus de la hepatitis C (VHC). El documento WO 2006/012078 A describe algunos arilfosforamidatos de nucleósido, su síntesis y su uso como precursores de los inhibidores de la ARN polimerasa viral dependiente de ARN, en particular su uso como precursores de los inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (VHC), como precursores de los 10 inhibidores de la replicación del VHC, y para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C. El documento WO 2006/100439 A se refiere a fosforamidatos de cladribina, isocladribina, fludaribina y clofarbina y a su uso en el tratamiento de un cáncer tal como la leucemia. La activación mediada por cinasas intracelulares de los compuestos descritos en el documento WO 2006/100439 A con respecto a su uso en el tratamiento del cáncer es diferente a la activación mediada por cinasas intracelulares 15 necesaria en el tratamiento y la profilaxis de las infecciones virales. Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos químicos nuevos que proporcionen mejor profilaxis y tratamiento de las infecciones virales en el homo sapiens, en particular, mejor profilaxis y tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C en el homo sapiens. Según un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I: 30 en la que: Ar comprende naftilo; T se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (-H), flúor (-F), azido (-N3), amino (-NH2), hidroxi (-OH), alquilo C1-3 (C1-3-), alcoxi C1-3 (C1-3O-), mercapto (-SH) y alquil C1-3 tio (C1-3S-); V se selecciona del grupo que consiste en -OT, hidrógeno (-H), flúor (-F) y cloro (-Cl), en el que T se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (-H), metilo (-CH3), alquil C1-16 carbonilo (alquil C1-16-C(=O)-), alquenil C2-18 carbonilo (alquenil C2-18-C(=O)-), alcoxicarbonilo C1-10 (alquil C1-10-O-C(=O)-), cicloalquil C3-6 carbonilo (cicloalquil C3-6 -C(=O)-) y cicloalquil C3-6 oxicarbonilo (cicloalquil C3-6-O-C(=O)-); T" se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (-H), metilo (-CH3), alquil C1-16 carbonilo (alquil C1-16- C(=O)-), alquenil C2-18 carbonilo (alquenil C2-18-C(=O)-), alcoxi C1-10 carbonilo (alquil C1-10-O-C(=O)-), cicloalquil 40 C3-6 carbonilo (cicloalquil C3-6 -C(=O)-) y cicloalquil C3-6 oxicarbonilo (cicloalquil C3-6-O-C(=O)-); n es 0 o 1, en la que cuando n es 1, X es =O, y ES 2 368 012 T3 cuando n es 0, existe un enlace doble entre la posición 3 y la posición 4 y X se selecciona del grupo que consiste en H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-6 y NR5R6, en el que cada uno de R5 y R6 se selecciona 45 independientemente de H y alquilo C1-6; 2 Z se selecciona del grupo que consiste en H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-6 y NR5R6, en el que cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6; Y se selecciona del grupo que consiste en H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, alquinilo C2-8 y NR5R6, en el que cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6; Q se selecciona del grupo que consiste en O, S y CR7R8, en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, y el grupo que consiste en alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alcoxi C1-20, alcoxi C1-20 alquilo C1-20, alcoxi C1-20 arilo C6-30, alquinilo C2-20, cicloalquil C3-20 arilo C6-30, ariloxi C6-30, heterociclilo C5-20, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; y cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente de H, y el grupo que consiste en alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alcoxi C1-20, alcoxi C1-20 alquilo C1-20, alcoxi C1-20 arilo C6-30, alquinilo C2-20, cicloalquil C3-20 arilo C6-30, ariloxi C6-30, heterociclilo C5-20, cualquiera de los que cuales está opcionalmente sustituido, de preferencia R3 es alquilo, de más preferencia R3 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, 2-propilo, n-propilo, ciclohexilo, 2-butilo y bencilo; con la condición de que R1 y R4 juntos puedan comprender una cadena de alquileno -(CH2)3; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I para uso en un procedimiento de tratamiento, adecuado para la profilaxis o el tratamiento de una infección viral, más adecuadamente en la profilaxis o el tratamiento del virus de la hepatitis C. Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección viral, de preferencia un medicamento para la profilaxis o el tratamiento del virus de la hepatitis C. La solicitud además da a conocer un procedimiento de profilaxis o tratamiento de una infección viral, en particular por el virus de la hepatitis C, que comprende la administración de una dosis eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente, convenientemente un homo sapiens, que necesita dicho tratamiento. Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de combinar un compuesto de fórmula I con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula III: con un compuesto de fórmula IV: ES 2 368 012 T3 3 en la que Ar, T, V, T", n, X, Y, Z, Q, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados que se presentaron anteriormente con respecto a la Fórmula I. Se entenderá que la presente invención se extiende a intermedios metabólicos de compuestos de fórmula I, en la que Ar es H y R3 es H o R3 es como se definió anteriormente. Se aprecia que, considerando los compuestos definidos anteriormente con respecto a las Fórmulas I y III, un compuesto en el que n es 1 y X es =O es la forma tautomérica ceto de un compuesto enol por lo demás equivalente en el que n es 0 y X es OH. La presente invención incluye especialmente a la guanina, como el resto base, en el que n es 1, X es = O, Y es NH2 y no existe doble enlace entre la posición 3 y la posición 4, es decir entre el átomo de carbono del anillo que lleva el =O y el átomo de nitrógeno adyacente del anillo. Se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos que se incorporan en la presente invención tienen una mayor actividad antiviral. En particular, se ha encontrado que los compuestos que se incorporan a la presente invención tienen mayor potencia con respecto al virus de la hepatitis C. Se cree que la mayor potencia antiviral de los compuestos de la presente invención se debe a la presencia en la molécula de fórmula I de la combinación de la entidad multianillos condensada de Ar en el resto fosforamidato y al grupo metileno (-CH2-) en la posición ß-2 en el resto glucósido del nucleósido, con T, V y T" como se presentó anteriormente. Ar es naftilo. La entidad naftilo está unida, de preferencia, a la entidad O-P en la posición 1 o en el grupo naftilo, es decir, en un átomo de C adyacente al enlace condensado entre los dos anillos en el grupo naftilo. Cualquier otro sustituyente está presente, de preferencia, en la posición 4. De preferencia, Ar es 1-naftilo insustituido. De preferencia, T se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (H-), flúor (F-), metilo (CH3-) y etilo (C2H5-). De preferencia, V se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (H-), flúor (F-) y OT, en el que T" es hidrógeno (H-) o metilo (CH3-). De preferencia, T" es hidrógeno (H-). Una combinación de preferencia de T, V y T" es T = H, V = OH y T" = H. La combinación de las entidades preferidas mencionadas anteriormente para Ar con T = H, V = OH y T" =H resulta especialmente de preferencia. De preferencia n es 1 y X es =O. De más preferencia, n es 1, X es =O e Y es NH2 y el resto base del nucleósido corresponde a guanina unida a través de la posición 9. En el caso en que Z es H, el resto base del nucleósido corresponde a guanina insustituida unida a través de la posición 9. En el caso en que Z no es H, el resto base del nucleósido corresponde a guanina sustituida en posición la 8 unida a través de la posición 9.... [Seguir leyendo]

T se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (-H), flúor (-F), azido (N3-), amino (-NH2), hidroxi (-OH), alquilo C1-3 (C1-3-), alcoxi C1-3 (alquil C1-3-O-), mercapto (-SH) y alquil C1-3 tio (alquilo C1-3 S-); V se selecciona del grupo que consiste en -OT, hidrógeno (-H), flúor (-F) y cloro (-Cl), en el que T se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (-H), metilo (-CH3), alquil C1-16 carbonilo (alquil C1-16-C(=O)-), alquenil C2-18 carbonilo (alquenil C2-18-(=O)-), alcoxi C1-10 carbonilo (alquil C1-10-O-C(=O)-), cicloalquil C3-6 carbonilo (cicloalquil C3-6 -C(=O)-) y cicloalquil C3-6 oxicarbonilo (cicloalquil C3-6-O-C(=O)-); T" se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (-H), metilo (-CH3), alquil C1-16 carbonilo (alquil C1-16- C(=O)-), alquenil C2-18 carbonilo (alquenil C2-18-C(=O)-), alcoxi C1-10 carbonilo (alquil C1-10-O-C(=O)-), cicloalquil C3-6 carbonilo (cicloalquil C3-6 -C(=O)-) y cicloalquil C3-6 oxicarbonilo (cicloalquil C3-6-O-C(=O)-); n es 0 o 1, en la que cuando n es 1, X es =O, y ES 2 368 012 T3 cuando n es 0, existe un enlace doble entre la posición 3 y la posición 4 y X se selecciona del grupo que consiste en H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-6 y NR5R6, en el que cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6; Z se selecciona del grupo que consiste en H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-6 y NR5R6, en el que cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6; Y se selecciona del grupo que consiste en H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, alquinilo C2-8 y NR5R6, en el que cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6; Q se selecciona del grupo que consiste en O, S y CR7R8, en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, y el grupo que consiste en alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alcoxi C1-20, alcoxi C1-20 alquilo C1-20, alcoxi C1-20 arilo C6-30, alquinilo C2-20, cicloalquil C3-20 arilo C6-30, ariloxi C6-30, heterociclilo C5-20; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente de H, y el grupo que consiste en alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alcoxi C1-20, alcoxi C1-20 alquilo C1-20, alcoxi C1-20 arilo C6-30, alquinilo C2-20, cicloalquil C3-20 arilo C6-30, ariloxi C6-30, heterociclilo C5-20; con la condición de que R1 y R4 juntos puedan comprender una cadena de alquileno -(CH2)3; en la que alquilo es un radical hidrocarburo acíclico o cíclico monovalente, saturado, lineal o ramificado, alquenilo es un radical hidrocarburo acíclico o cíclico monovalente insaturado, lineal o ramificado que tiene uno o más enlaces dobles C=C y alquinilo es un radical hidrocarburo acíclico o cíclico monovalente, insaturado, lineal o ramificado que tiene uno o más enlaces triples CC; y 22 ES 2 368 012 T3 en la que alquilo, alquenilo o alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, -SO3 -H, -SH y -SR, en el que R se selecciona independientemente de R1, ésteres de C1-6 carboxilo, aldehído C1-6, ciano, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, tiol, cloro, bromo, flúor, yodo, cicloalquilo C5-7, cicloalquenilo C5-7, cicloalquinilo C5-7, arilo C5-11, aril C5-11 alquilo C1-6 y heterociclilo C5-20; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es 1-naftilo insustituido. 3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que T se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (H-), flúor (F-), metilo (CH3-) y etilo (CH3CH2-). 4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que V se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (H-), flúor (F-) y OT en el que T es hidrógeno (H-) o metilo (CH3-). 5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que T" es H. 6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que T es H, V es OH y T" es H. 7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que n es 1, X es =O e Y es NH2. 8. Un compuesto según la reivindicación 7 en el que Z es H. 9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que n es 0, existe un enlace doble entre la posición 3 y la posición 4, X se selecciona del grupo que consiste en NH2, F, Cl y NR5R6 en el que uno de R5 y R6 es alquilo C1-6. 10. Un compuesto según la reivindicación 10 en el que X es NH2, Y es H y Z es H. 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Q es O. 12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R3 es alquilo. 13. Un compuesto según la reivindicación 12 en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, 2propilo, n-propilo, ciclohexilo, 2-butilo y bencilo. 14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R4 es H. 15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R1 y R2 se seleccionan de manera tal que el resto -NCR1R2-COO- corresponde al del aminoácido natural. 16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de metilo (-CH3) y H. 17. Un compuesto según la reivindicación 16 en el que uno de R1 y R2 es metilo y uno de R1 y R2 es H de manera tal que el átomo de C al que están unidos R1 y R2 tiene quiralidad L como en la alanina natural. 18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Ar está insustituido. 19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende el diastereoisómero Rp, el diastereoisómero Sp o una mezcla de los diastereoisómeros Rp y Sp. 20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado del grupo que comprende: 5-O-[-naftil(etoxi-L-alaninil)] fosfato de ß-2-metil-adenosina; 5-O-[-naftil(benzoxi-L-alaninil)] fosfato de ß-2-metil-adenosina; 5-O-[-naftil(terc-butoxi-L-alaninil)] fosfato de ß-2-metil-adenosina; 5-O-[-naftil(benzoxi-L-alaninil)] fosfato de ß-2-metil-guanosina; 5-O-[-naftil(etoxi-L-alaninil)] fosfato de ß-2-metil-guanosina; 5-O-[-naftil(terc-butoxi-L-alaninil)] fosfato de ß-2-metil-guanosina; y 5-O-[-fenil(metoxi-L-alaninil)] fosfato de ß-2-metil-guanosina. 21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un procedimiento de tratamiento. 23 22. Un compuesto según la reivindicación 21 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una infección viral. 23. Un compuesto según la reivindicación 22 para su uso en la profilaxis o el tratamiento del virus de la hepatitis C. 24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 25. Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende la etapa de combinar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 26. Un procedimiento de la preparación de un compuesto de fórmula I, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula III: con un compuesto de fórmula IV: ES 2 368 012 T3 en la que Ar, T, V, T ", n, X, Y, Z, Q, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados establecidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19. 24