ANTICUERPO MONOCLONAL ANTI-APRIL Y SU UTILIZACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE UNA ENFERMEDAD RELACIONADA CON EL SISTEMA INMUNITARIO O EL CÁNCER.

[0001] La presente invención se refiere de forma general a la utilización de uno o más agonistas o antagonistas para modular la actividad del factor de necrosis tumoral (TNF) y de las moléculas relacionadas con el receptor del TNF (TNFR), y más especialmente, de los miembros de las familias del TNF y TNFR denominados como TALL-1, APRIL, TACI, y BCMA. La presente invención también se refiere al diagnóstico y/o el tratamiento in vitro, in situ y/o in vivo de células de mamífero o condiciones patológicas asociadas con TALL-1, APRIL, TACI, o BCMA, usando una o más de las moléculas agonistas o antagonistas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN ES 2 365 855 T3 [0002] Varias moléculas, tales como el factor de necrosis tumoral- ("TNF-"), el factor de necrosis tumoral- ("TNF-" o "linfotoxina-"), la linfotoxina- ("LT-"), el ligando de CD30, el ligando de CD27, el ligando de CD40, el ligando de OX-40, el ligando de 4-1BB, el ligando de Apo-1 (también denominado como ligando de Fas o ligando de CD95), el ligando de Apo-2 (también denominado TRAIL), el ligando de Apo-3 (también denominado TWEAK), la osteoprotegerina (OPG), el APRIL, el ligando de RANK (también denominado TRANCE), y el TALL-1 (también denominado BlyS, BAFF o THANK), se han identificado como miembros de la familia de citocinas del factor de necrosis tumoral ("TNF") [Consultar, por ejemplo, Gruss y Dower, Blood, 85:3378-3404 (1995); Pitti et al., J. Biol. Chem., 271:12687-12690 (1996); Wiley et al., Immunity, 3:673-682 (1995); Browning et al., Cell, 72:847-856 (1993); Armitage et al., Nature, 357:80-82 (1992), la WO 97/01633 publicada el 16 de enero de 1997; la WO 97/25428 publicada el 17 de julio de 1997; Marsters et al., Curr. Biol., 8:525-528 (1998); Simonet et al., Cell, 89:309-319 (1997); Chicheportiche et al., Biol. Chem., 272:32401-32410 (1997); Hahne et al., J. Exp. Med., 188:1185-1190 (1998); la WO98/28426 publicada el 2 de julio de 1998; la WO98/46751 publicada el 22 de octubre de 1998; la WO/98/18921 publicada el 7 de mayo de 1998; Moore et al., Science, 285:260-263 (1999); Shu et al., J. Leukocyte Biol., 65:680 (1999); Schneider et al., J. Exp. Med., 189:1747-1756 (1999); Mukhopadhyay et al., J. Biol. Chem., 274:15978-15981 (1999)]. Entre estas moléculas, se ha publicado que TNF-, TNF-, el ligando de CD30, el ligando de 4-1BB, el ligando de Apo-1, el ligando de Apo-2 (Apo2L/TRAIL) y el ligando de Apo-3 (TWEAK) están implicadas en la muerte de la células apoptótica. Se ha publicado que tanto el TNF- como el TNF- inducen la muerte apoptótica en células tumorales susceptibles [Schmid et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 83:1881 (1986); Dealtry et al., Eur. J. Immunol., 17:689 (1987)]. [0003] Varias moléculas en la familia TNF tienen también un papel o papeles aparentes en la función o desarrollo del sistema inmune [Gruss et al., Blood, 85:3378 (1995)]. Zheng et al. han publicado que el TNF- está implicado en la apoptosis posterior a la estimulación de células T CD8-positivas [Zheng et al., Nature, 377:348-351 (1995)]. Otros investigadores han publicado que el ligando de CD30 podría estar implicado en la supresión de las células T autoreactivas en el timo [Amakawa et al., Cold Spring Harbor Laboratory Symposium on Programmed Cell Death, resumen nº 10, (1995)]. El ligando de CD40 activa muchas funciones de las células B, incluyendo la proliferación, la secreción de inmunoglobulina, y la supervivencia [Renshaw et al., J. Exp. Med., 180:1889 (1994)]. Se ha publicado que otra citocina recientemente identificada de la familia del TNF, la TALL-1 (BlyS), en ciertas condiciones, induce la proliferación de las células B y la secreción de inmunoglobulinas. [Moore et al., ver más arriba; Schneider et al., ver más arriba; Mackay et al., J. Exp. Med., 190:1697 (1999)]. [0004] Las mutaciones en los genes del receptor o ligando de Fas/Apo-1 de ratón (denominados respectivamente lpr y gld) se han asociado con ciertos trastornos autoinmunes, indicando que el ligando de Apo-1 podría desempeñar un papel en la regulación de la supresión clonal de los linfocitos autoreactivos en la periferia [Krammer et al., Curr. Op. Immunol., 6:279-289 (1994); Nagata et al., Science, 267:1449-1456 (1995)]. También se ha publicado que el ligando de Apo-1 induce la apoptosis posterior a la estimulación en linfocitos T CD4-positivos y en linfocitos B, y podría estar implicado en la eliminación de los linfocitos activados cuando ya no se necesita su función [Krammer et al., ver más arriba; Nagata et al., ver más arriba]. Se ha publicado que los anticuerpos monoclonales de ratón agonistas que se unen específicamente al receptor de Apo-1 exhiben una actividad para matar células que es comparable o similar a la del TNF- [Yonehara et al., J. Exp. Med., 169:1747-1756 (1989)]. [0005] La inducción de varias respuestas celulares mediadas por tales citocinas de la familia del TNF se cree que se inicia por su unión a receptores celulares específicos. Previamente, se identificaron dos receptores distintos del TNF, de aproximadamente 55-kDa (TNFR1) y 75-kDa (TNFR2) [Hohman et al., J. Biol. Chem., 264:14927-14934 (1989); Brockhaus et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:3127-3131 (1990); EP 417.563, publicada el 20 de marzo de 1991; Loetscher et al., Cell, 61:351 (1990); Schall et al., Cell, 61:361 (1990); Smith et al., Science, 248:1019-1023 (1990); Lewis et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 88:2830-2834 (1991); Goodwin et al., Mol. Cell. Biol., 11:3020-3026 (1991)]. Se halló que esos TNFR compartían la estructura típica de los receptores de superficie celular, incluyendo las regiones extramembrana, transmembrana e intracelulares. Se halló también que las porciones extracelulares de 2 ES 2 365 855 T3 ambos receptores también se hallaban de forma natural como proteínas unidoras de TNF solubles [Nophar, Y. et al., EMBO J., 9:3269 (1990); y Kohno, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87:8331 (1990); Hale et al., J. Cell. Biochem. suplemento 15F, 1991, p. 113 (P424)]. [0006] La porción extracelular de los TNFR del tipo 1 y tipo 2 (TNFR1 y TNFR2) contienen un patrón de secuencia de aminoácidos repetitivos de cuatro dominios ricos en cisteínas (CRD) denominados del 1 al 4, que empiezan a partir del extremo NH2-terminal. [Schall et al., ver más arriba; Loetscher et al., ver más arriba; Smith et al., ver más arriba; Nophar et al., ver más arriba; Kohno et al., ver más arriba; Banner et al., Cell, 73:431-435 (1993)]. Existe un patrón repetitivo de CDR similar en otras varias proteínas de la superficie celular, incluyendo el receptor del factor de crecimiento del nervio p75 (NGFR) [Johnson et al., Cell, 47:545 (1986); Radeke et al., Nature, 325:593 (1987)], el antígeno CD40 de la célula B [Stamenkovic et al., EMBO J., 8:1403 (1989)], el antígeno OX40 de la célula T [Mallet et al., EMBO J., 9:1063 (1990)] y el antígeno Fas [Yonehara et al., ver más arriba, e Itoh et al., Cell, 66:233­ 243 (1991)]. Los CDR también se hallan en las proteínas solubles T2 similares al TNFR (sTNFR) de los virus de la viruela de Shope y mixoma [Upton et al., Virology, 160:20-29 (1987); Smith et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:335 (1991); Upton et al., Virology, 184:370 (1991)]. El alineamiento óptimo de estas secuencias indica que las posiciones de los residuos cisteína están bien conservadas. Estos receptores a menudo se denominan de forma conjunta como miembros de la superfamilia del receptor de TNF/NGF. [0007] Los ligandos de la familia del TNF identificados hasta la fecha, con excepción de la linfotoxina-, son proteínas transmembrana del tipo II, cuyo extremo C-terminal es extracelular. Por contra, la mayoría de los receptores en la familia del receptor del TNF (TNFR) identificados hasta la fecha son proteínas transmembrana del tipo I. No obstante, en ambas familias del ligando y del receptor del TNF, la homología identificada entre los miembros de la familia se ha hallado principalmente en el dominio extracelular ("ECD"). Varias de las citocinas de la familia del TNF, incluyendo el TNF-, el ligando de Apo-1 y el ligando de CD40, son cortadas proteolíticamente a nivel de la superficie celular; la proteína resultante en cada caso típicamente forma una molécula homotrimérica que funciona como una citocina soluble. Las proteínas de la familia del receptor del TNF también son cortadas proteolíticamente a menudo para liberar ECD solubles del receptor que pueden funcionar como inhibidores de las citocinas cognadas. [0008] Más recientemente, se han identificado otros miembros de la familia del TNFR. En von Bulow et al., Science, 278:138-141 (1997), los investigadores describen un receptor de la membrana plasmática denominado como Activador Transmembrana e Interactor con CAML o "TACI". Se ha descrito que el receptor de TACI contiene un motivo rico en cisteína característico de la familia del TNFR, y que está presente tanto en células B como en células T... [Seguir leyendo]

1. Antagonista del polipéptido APRIL que es un anticuerpo monoclonal anti-APRIL, en el que el polipéptido APRIL comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEC ID No. 8 o un fragmento de la misma, en el que dicho antagonista de APRIL bloquea, inhibe o neutraliza la unión del polipéptido APRIL al receptor TACI o a ambos receptores TACI y BCMA, para utilizar en un método de tratamiento de una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario o el cáncer, en el que dicha enfermedad relacionada con el sistema inmunitario o el cáncer es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, síndrome de Sjogren o lupus, o leucemia, linfoma o mieloma. 2. Utilización de un antagonista del polipéptido APRIL que es un anticuerpo monoclonal anti-APRIL, en el que el polipéptido APRIL comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEC ID No. 8 o un fragmento de la misma, en el que dicho antagonista de APRIL bloquea, inhibe o neutraliza la unión del polipéptido APRIL al receptor TACI o a ambos receptores TACI y BCMA en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario o el cáncer, en el que dicha enfermedad relacionada con el sistema inmunitario o el cáncer es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, síndrome de Sjogren o lupus, o leucemia, linfoma o mieloma 3. Antagonista del polipéptido APRIL para utilizar según la reivindicación 1 o la utilización según la reivindicación 2, donde el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano. 4. Antagonista del polipéptido APRIL para utilizar o la utilización según la reivindicación 3, donde el anticuerpo anti- APRIL es un anticuerpo humanizado que comprende una secuencia del anticuerpo 3C6.4.2 secretado por el hibridoma depositado con la ATCC con número de acceso PTA-1347 o comprende una secuencia del anticuerpo 5E11.1.2 secretado por el hibridoma depositado con la ATCC con número de acceso PTA-1346. 5. Antagonista del polipéptido APRIL para utilizar según la reivindicación 1 o la utilización según la reivindicación 2, donde el anticuerpo es el anticuerpo monoclonal 3C6.4.2 depositado con el número de acceso de la ATCC PTA­ 1347 o el anticuerpo monoclonal 5E11.1.2 depositado con el número de acceso de la ATCC PTA-1346. 6. Antagonista del polipéptido APRIL para utilizar o la utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el polipéptido APRIL tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEC ID No. 8, el receptor TACI tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEC ID No. 2, y el receptor BCMA tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEC ID No. 4. 7. Antagonista del polipéptido APRIL para utilizar o la utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el cáncer es linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfoblástica o linfocítica aguda, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Hodgkin o leucemia mieloide aguda. 8. Antagonista del polipéptido APRIL para utilizar o la utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el antagonista del polipéptido APRIL o el medicamento son para la administración con uno o más agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticos, citocinas, agentes inhibidores del crecimiento, anticuerpos o radioterapia. 9. Antagonista del polipéptido APRIL para utilizar o la utilización según la reivindicación 8, donde el anticuerpo es un anticuerpo que se une a un antígeno seleccionado del grupo que consiste en CD20, CD11a, CD18, CD40, ErbB2, EGFR, ErbB3, ErbB4, y VEGF. 10. Antagonista del polipéptido APRIL para utilizar o la utilización según la reivindicación 9, donde el anticuerpo que se une a CD20 es rituximab. 11. Antagonista del polipéptido APRIL para utilizar o la utilización según la reivindicación 9, donde el anticuerpo que se une a ErbB2 es trastuzumab. 12. Composición que comprende un antagonista del polipéptido APRIL que es un anticuerpo monoclonal anti-APRIL, en la que el polipéptido APRIL comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEC ID No. 8 o un fragmento de la misma, que bloquea, inhibe o neutraliza la unión del polipéptido APRIL al receptor TACI o a ambos receptores TACI y BCMA y un portador. 13. Composición según la reivindicación 12, en la que el anticuerpo es un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano. 14. Composición según la reivindicación 12, en la que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado que comprende una secuencia del anticuerpo 3C6.4.2 secretado por el hibridoma depositado con la ATCC con el número de acceso PTA-1347 o comprende una secuencia del anticuerpo 5E11.1.2 secretado por el hibridoma depositado con la ATCC con número de acceso PTA-1346. 79 ES 2 365 855 T3 15. Composición según la reivindicación 12, en la que el anticuerpo es el anticuerpo monoclonal 3C6.4.2 depositado con el número de acceso de la ATCC PTA-1347 o el anticuerpo monoclonal 5E11.1.2 depositado con el número de acceso de la ATCC PTA-1346. 16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en la que el portador es un portador farmacéuticamente aceptable. 17. Antagonista del polipéptido APRIL que es un anticuerpo monoclonal anti-APRIL, en el que el polipéptido APRIL comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEC ID No. 8 o un fragmento de la misma, que bloquea, inhibe o neutraliza la unión del polipéptido APRIL al receptor TACI o a ambos receptores TACI y BCMA. 18. Método para identificar un antagonista o agonista de la interacción del polipéptido APRIL con el receptor TACI o con ambos receptores TACI y BCMA, que comprende poner en contacto un compuesto candidato con dicho polipéptido APRIL o un receptor TACI o ambos receptores TACI y BCMA, y detectar la interacción de dichos componentes. 19. Método según la reivindicación 18, en el que el compuesto candidato se une o forma complejos con un polipéptido ARPIL o los receptores TACI o BCMA, o, en cualquier caso, interfiere con la interacción de estos polipéptidos con otras proteínas celulares. 20. Método in vitro de inhibición o neutralización de una actividad biológica del polipéptido APRIL en una célula de mamífero, que comprende exponer dicha célula a una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti-APRIL tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que la actividad biológica es (i) la unión del polipéptido APRIL al receptor TACI, o (ii) la unión del polipéptido APRIL a los receptores TACI y BCMA. 21. Método según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en el que el polipéptido APRIL, el receptor TACI o el receptor BCMA son recombinantes. 22. Método según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en el que el polipéptido APRIL tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEC ID No. 8, el receptor TACI tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEC ID No. 2 y el receptor BCMA tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEC ID No. 4. ES 2 365 855 T3 81 ES 2 365 855 T3 82 ES 2 365 855 T3 83 ES 2 365 855 T3 84 ES 2 365 855 T3 ES 2 365 855 T3 86 ES 2 365 855 T3 87 ES 2 365 855 T3 88 ES 2 365 855 T3 89 ES 2 365 855 T3 ES 2 365 855 T3 91 ES 2 365 855 T3 92 ES 2 365 855 T3 93 ES 2 365 855 T3 94 ES 2 365 855 T3 ES 2 365 855 T3 96 ES 2 365 855 T3 97 ES 2 365 855 T3 98 ES 2 365 855 T3 99 ES 2 365 855 T3 ES 2 365 855 T3 101 ES 2 365 855 T3 102 ES 2 365 855 T3 103 ES 2 365 855 T3 104 ES 2 365 855 T3 ES 2 365 855 T3 106 ES 2 365 855 T3 107 ES 2 365 855 T3 108 ES 2 365 855 T3 109