Uso de un compuesto que tiene la fórmula: **Fórmula** en la cual R está seleccionado entre hidrógeno,

alquilo, el cual significa un radical hidrocarburo monovalente satura do o insaturado, ramificado o no ramificado, conteniendo 1-8 átomos de carbono, cicloalquilos conteniendo 3-7 carbonos y cicloalquil metilos conteniendo 3-8 carbonos alcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cinnamilo,y acilo; y R1 y R2 están independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, el cual significa un radical hidrocarburo monovalente saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, conteniendo 1-8 átomos de carbono, cicloalquilos conteniendo 3-7 carbonos y cicloalquil metilos conteniendo 3-8 carbonos alcoxi, hidroxi, halógeno, ciano, amino y nitro; con la condición de que si R es metilo, R1 y R2 no son ambos hidrógeno, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud se basa y reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nos. 60/438.981, presentada el 9 de Enero de 2003, y 60/451.357, presentada el 3 de Marzo de 2003.

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de compuestos activos farmacéuticamente constituidos por análogos de 3α(difenilmetoxi)tropano 4',4''-substituidos para la preparación de un medicamente para el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y a los compuestos para uso en el tratamiento del ADHD.

Antecedentes de la invención

El cerebro está constituido por una vasta red de neuronas que se comunican entre sí mediante mensajeros químicos. Cada neurona genera productos neuroquímicos o neurotransmisores que actúan en sitios denominados como receptores sobre las membranas celulares de las neuronas. Un grupo de neurotransmisores, denominados como los neurotransmisores de monoamina, incluye serotonina, dopamina y noradrenalina. Los neurotransmisores de monoamina son liberados dentro de la hendidura sináptica entre neuronas con el fin de estimular la actividad del receptor post-sináptico. La eliminación (o inactivación) de neurotransmisores de monoamina se produce fundamentalmente por un mecanismo de readmisión dentro de los terminales pre-sinápticos. Mediante la inhibición de la readmisión, se produce una potenciación de la actividad fisiológica de transmisores de monoamina.

El sistema neural serotonérgico del cerebro se ha mostrado que influye en una diversidad de funciones fisiológicas, y se ha mostrado que compuestos que tienen actividad inhibidora de la readmisión de dopamina tienen la capacidad para tratar en mamíferos, incluyendo humanos, una diversidad de trastornos asociados con este sistema neural, por ejemplo, trastornos de la alimentación, depresión, adición a la cocaína, demencia senil, disfunción de la memoria con la edad, y trastorno de hiperactividad por déficit de atención.

Sin embargo, el uso de inhibidores del transporte de dopamina para tratar dichos estados se desarrolla frecuentemente con un cierto número de efectos secundarios no deseables. Por ejemplo, la benztropina (COGENTIN™) es un inhibidor del transporte de dopamina (DAT) de alta afinidad que incrementa la actividad de la dopamina en el cerebro. Este material ha sido de uso clínico continuado durante más de cuarenta años. La inhibición de la benztropina del transportador de dopamina es responsable de su eficacia clínica para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idopáptica, una indicación clínica para la cual ha sido aprobada por la FDA. Desgraciadamente, la utilidad clínica de la benztropina ha sido severamente limitada por sus propiedades anticolinérgicas que resultan de la alta afinidad de unión de la benztropina a los receptores colinérgicos M1. Los efectos secundarios anticolinérgicos de la benztropina, tal como han sido documentados en el Physician's Desk Reference, incluyen taquicardia, estreñimiento, vómitos, confusión, desorientación, deterioro de la memoria y alucinaciones.

La presente invención proporciona los beneficios terapéuticos de los inhibidores del transporte de la dopamina al tiempo que demuestran baja actividad por los receptores colinérgicos M1. En consecuencia, los compuestos descritos en la presente memoria, retienen la utilidad clínica de la benztropina para el tratamiento de trastornos asociados con la insuficiencia de dopamina en el cerebro al tiempo que demuestran efectos secundarios anticolinérgicos reducidos debido la unión colinérgica a M1 limitada.

La Patente de EE.UU. 5.792.775, de Newman, y otros, concedida el 11 de Abril de 1998, describe la familia de análogos de 3α-(difenilmetoxi)tropano 4',4''-substituidos usados en la presente invención y expone su uso para el tratamiento de la adición a la cocaína y para la diagnosis y/o control (pero no el tratamiento) de trastornos neurodegenerativos, tal como la enfermedad de Parkinson.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a la preparación de un medicamento para el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), en el que se usa un compuesto que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la cual R está seleccionado entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cinnamilo y acilo; y

R1 y R2 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, ciano, amino y nitro; con la condición de que si R es metilo, R1 y R2 no son ambos hidrógeno.

5 La invención se refiere igualmente a los compuestos anteriores para uso en el tratamiento del ADHD.

Un compuesto preferido de la fórmula dada anteriormente, es uno en el cual R es metilo y R1 y R2 son ambos flúor. Además, se prefiere que los compuestos se administren al paciente a partir de desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 1000 mg por día (más preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 75 mg por día). Salvo que se especifique lo contrario, todos los porcentajes, proporciones y relaciones establecidos en la presente memoria son “en peso”.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos usados en la presente invención se describen en la Patente de EE.UU. 5.792.775, de Newman, y otros, concedida el 11 de Agosto de 1998, así como sales aceptables farmacéuticamente de dichos compuestos. Igualmente, en la patente de Newman, y otros, se describe el procedimiento de fabricación de dichos compuestos. Estos análogos de 3α-(difenilmetoxi)tropano 4',4''-substituido referenciados demuestran alta afinidad para el transportador de dopamina e inhiben la admisión de dopamina, al tiempo que muestran igualmente unión colinérgica de M1 relativamente limitada. El compuesto preferido para uso en la presente invención es N-alil-4',4''-difluoro-3αdifenilmetoxitropano. La presente invención se refiere a usos de tratamiento del ADHD usando compuestos que tienen la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

En la Fórmula I, R es un grupo funcional que incluye, pero sin limitarse a ellos, hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cinnamilo y acilo. En la Fórmula I, R1 y R2 están seleccionados independientemente y son grupos funcionales que incluyen, pero sin limitarse a ellos, hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, ciano, amino y nitro. En estos compuestos, cuando R es metilo, R1 y R2 no pueden ser ambos hidrógeno.

El término “seleccionado independientemente” se usa en la presente memoria para indicar que los grupos R1 y R2 pueden ser idénticos o diferentes (por ejemplo, R1 y R2 pueden ser ambos metoxi, o R1 puede ser metoxi y R2 puede ser halógeno). El término “alquilo” se usa en la presente memoria para referirse a un radical hidrocarburo monovalente, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, conteniendo desde 1-8 carbonos, cicloalquilos (3-7 carbono), cicloalquil metilos (3-8 carbonos) y arilalquilos. Los radicales alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, 2-propenilo (o alilo), n-butilo, t-butilo, i-butilo (o 2-metilpropilo), ciclopropilmetilo, i-amilo, n-amilo, hexilo, etc. Tal como se usa en la presente memoria, el término “alquilo” abarca “alquilo substituido”. El término “alquilo substituido” se refiere a los alquilos justamente anteriormente descritos que incluyen uno o más grupos funcionales tales como alquilo inferior, alilo, aralquilo, acilo, halógeno (es decir, haloalquilos, por ejemplo, CF3), hidroxilo, amino, acilamino, aciloxi, alcoxilo, mercapto, y similares. Estos grupos pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono en el resto alquilo. El término “alcoxi”” se usa en la presente memoria para referirse al grupo -OR, en el que R es un alquilo inferior, alquilo inferior substituido, arilo, arilo substituido, aralquilo, o aralquilo substituido. Los radicales alcoxi adecuados incluyen por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi, t-butoxi, etc.

El término “arilo” se refiere a un substituyente aromático el cual puede ser un único anillo o múltiples anillos los cuales están fusionados conjuntamente, unidos covalentemente, o unidos a un grupo común tal como un resto etileno o metileno. El anillo(s) aromático puede incluir fenilo, naftilo, bifenilo, bifenilmetilo, 2,2-difenil-1-etilo, y puede contener un heteroátomo, tal como tienilo, piridilo... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la cual R está seleccionado entre hidrógeno, alquilo, el cual significa un radical hidrocarburo monovalente satura5 do o insaturado, ramificado o no ramificado, conteniendo 1-8 átomos de carbono, cicloalquilos conteniendo 3-7 carbonos y cicloalquil metilos conteniendo 3-8 carbonos alcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cinnamilo,y acilo;

y R1 y R2 están independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, el cual significa un radical hidrocarburo monovalente saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, conteniendo 1-8 átomos de carbono, cicloalquilos conteniendo 3-7 carbonos y cicloalquil metilos conteniendo 3-8 carbonos alcoxi, hidroxi, halógeno, ciano, amino y nitro;

con la condición de que si R es metilo, R1 y R2 no son ambos hidrógeno,

para la preparación de un medicamento para el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es para administrar a un paciente a partir de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 1000 mg por día.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto se administra al paciente a partir de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg por día.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R es metilo, y R1 y R2 son ambos flúor.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R es metilo, y R1 y R2 son ambos cloro.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R es alquilo, y R1 y R2 están seleccionados entre hidrógeno y 20 halógeno.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1 es bromo y R2 está seleccionado entre hidrógeno, bromo, cloro y flúor.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto es para administrar como parte de una composición farmacéutica conjuntamente con un vehículo aceptable farmacéuticamente.

25 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R es metilo, y R1 y R2 son ambos flúor.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto es para administrar al paciente oralmente.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto es para administrar al paciente conjuntamente con una terapia convencional para el estado a tratar.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la dosificación es desde aproximadamente 5 hasta aproxi30 madamente 10 mg por día.

13. Un compuesto que tiene la fórmula: en la cual R está seleccionado entre hidrógeno, alquilo, el cual significa un radical hidrocarburo monovalente saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, conteniendo 1-8 átomos de carbono, cicloalquilos conteniendo 3-7 carbonos y cicloalquil metilos conteniendo 3-8 carbonos alcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cinnamilo,y acilo;

**(Ver fórmula)**

y R1 y R2 están independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo, el cual significa un radical hidrocarburo monovalente saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, conteniendo 1-8 átomos de carbono, cicloalquilos conteniendo 3-7 carbonos y cicloalquil metilos conteniendo 3-8 carbonos alcoxi, hidroxi, halógeno, ciano, amino y nitro; con la condición de que si R es metilo, R1 y R2 no son ambos hidrógeno, para uso en el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto es para administrar a un paciente a partir de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 1000 mg por día.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el compuesto se administrar al paciente a partir de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg por día.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R es metilo, y R1 y R2 son ambos flúor.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R es metilo, y R1 y R2 son ambos cloro.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R es alquilo, y R1 y R2 están seleccionados entre hidrógeno y halógeno.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que R1 es bromo y R2 está seleccionado entre hidrógeno, bromo, cloro y flúor.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el compuesto es para administrar como parte de una composición farmacéutica conjuntamente con un vehículo aceptable farmacéuticamente.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R es metilo, y R1 y R2 son ambos flúor.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el compuesto es para administrar al paciente oralmente.

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el compuesto es para administrar al paciente conjuntamente con una terapia convencional para el estado a tratar.

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la dosificación es desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 mg por día.