Un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo,

4-benciloxifenilo, 4-bifenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, y 3trifluorometilfenilo

SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica prioridad respecto a la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos con Número de Serie 60/602.736 presentada el 19 de agosto de 2004.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Campo de la Invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos, que son útiles como inhibidores de metaloproteinasas de matriz en el tratamiento de enfermedades asociadas con estas enzimas.

2. Descripción de la Técnica Relacionada

Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son una superfamilia de proteinasas cuyo número ha aumentado drásticamente en años recientes. Se cree que son importantes en la degradación descontrolada del tejido conectivo, que se refiere a algunos procesos patológicos tales como artritis reumatoide, osteoartritis, úlcera gástrica, asma, enfisema, y metástasis tumoral. Por lo tanto, la inhibición de una o más MMP puede ser beneficiosa en estas enfermedades.

La macrófago elastasa humana (MMP-12) presenta todas las características de otras MMP, aunque se produce preferentemente a partir de macrófagos infiltrados en tejidos donde está ocurriendo la lesión o remodelación, y degrada la matriz extracelular. La demostración del aumento del nivel de MMP-12 durante la manifestación de enfisema sugiere el papel crucial de esta enzima. Análogamente, un modelo de ratón sin MMP-12 tampoco demostró desarrollo de enfisema al exponerlo durante un largo periodo de tiempo a humo de cigarro (Science, 1997, 277: 2002-2004). Más recientemente, usando un modelo de asma deficiente en MMP-12, el investigador sugirió la implicación de MMP-12 en el desarrollo de asma crónico (FASEB, 2002,16: A590). Estos resultados implican que los inhibidores de MMP-12 podrían ser muy útiles en el tratamiento de enfermedades pulmonares, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema y asma.

Se ha demostrado que MMP-12 se secreta de macrófagos alveolares de fumadores (Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824), en células espumosas en lesiones ateroscleróticas (Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153:109), y en un modelo de nefritis de rata (Yoshikatsu Kaneko et al, 2003 J Immunol 170:3377). Se demostró también que MMP-12 desempeña un papel en la enfermedad de la arteria coronaria (Sofia Jormsjo et al, 2000, Circulation Research, 86: 998). Estas observaciones sugieren que MMP-12 podría ser la diana de estos tratamientos patológicos.

En vista de la implicación de MMP-12 en numerosas enfermedades, se han realizado intentos de preparar sus inhibidores. Se conocen numerosos inhibidores de MMP-12 (véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente PCT Publicada Nº WO 00/40577; el documento EP 1 288 199 A1, 2001, Shionogi & Co. Inhibidor de MMP-12; la Patente de Estados Unidos Nº 6.352.9761, y la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2004/0072871; Solicitud de Patente Europea Publicada EP1394159). Finalmente, hay una nueva clase de inhibidores de MMP desvelada en este campo. Una Solicitud de Patente PCT Publicada Nº WO 02/096426 describe derivados de hidantoína de fórmula

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en la que los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R11 están definidos ampliamente. Los derivados son activos como inhibidores de MMP, en particular para TACE y agrecanasa, aunque no hay datos biológicos que lo demuestren. La característica de las estructuras de estos derivados es la unión de tipo espiro entre el anillo de hidantoína y su cadena lateral.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2004/0067996 y la Solicitud de Patente PCT Publicada Nº WO 2004/108086 describen derivados de hidantoína similares de fórmula

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R11 también estaban ampliamente definidos. También se dice, en términos generales, que los derivados en estas dos patentes son inhibidores de metaloproteinasa y, en particular, para TACE y agrecanasa. Con todo y con eso, no hay datos biológicos que lo demuestren.

La Solicitud de Patente PCT Publicada Nº WO 02/074752 describe la síntesis de derivados de hidantoína como

inhibidores de metaloproteinasa de matriz. Éstos son la primera serie de los derivados de hidantoína como inhibidores de

MMP con la estructura general

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en la que Y1, Y2, R6, B, y G están bien definidos. Generalmente se dice que estos compuestos muestran actividades inhibidoras de MMP y se ha descubierto que alguno de ellos son potentes inhibidores de MMP-12, aunque no se proporcionaron datos biológicos en detalle.

Otra Solicitud de Patente PCT Publicada Nº WO 2004/020415 desvela un grupo de inhibidores de MMP-12 de 15 fórmula

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en la que R1, R2, R3, X, Y, Z1, Z2, L, y G están bien definidos. Se proporcionan los valores de CI50 de algunos compuestos, aunque se carece de los datos de selectividad en detalle.

Los derivados de hidantoína son una nueva clase de inhibidores de MMP. Es deseable encontrar más compuestos 20 nuevos de esta clase con características mejoradas de especificidad, potencia, y farmacológicas.

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SUMARIO DE LA INVENCIÓN En la presente invención se proporciona un nuevo grupo de derivados de hidantoína de fórmula (IV)

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en la que R representa fenilo - (IVa), 4-benciloxifenilo - (IVb), 4-bifenilo - (IVc), 4-metoxifenilo - (IVd), 3-metoxifenilo - (IVe), 2-metoxifenilo - (IVf), 3,5-dimetoxifenilo -(IVg), 4-clorofenilo - (IVh), 3-clorofenilo - (IVi), 2-clorofenilo - (IVj), 4-metilfenilo -(IVk), 3-metilfenilo - (IVo), 2-metilfenilo - (IVp), o 3-trifluorometilfenilo - (IVq).

Los compuestos de fórmula (IV) son inhibidores de MMP-12 y pueden usarse en el tratamiento de enfermedades o 20 afecciones mediadas por MMP-12, tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), artritis, cáncer, enfermedad coronaria y nefritis.

Las diversas características de novedad que caracterizan la invención se señalan con particularidad en las reivindicaciones adjuntadas y que forman parte de la divulgación. Para una mejor comprensión de la invención, sus ventajas operativas, y los objetivos específicos logrados mediante su uso, debe hacerse referencia al dibujo y a la materia descriptiva

25 en la que se ilustran y describen las realizaciones preferidas de la invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS En los dibujos: La Figura 1 ilustra el esquema de reacción para la síntesis de los compuestos de la presente invención.

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DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ACTUALMENTE PREFERIDAS

Preparación de los compuestos de la invención

En base a la disponibilidad de los productos químicos y a la facilidad de las condiciones de reacción, los compuestos de la presente invención se sintetizaron usando los métodos descritos a continuación, y el esquema general de la síntesis se muestra en la Figura 1. Estos métodos se presentan en este documento solo para ejemplificación, no para limitación de la presente invención.

Procedimientos generales:

Los 1H RMN se registraron en un instrumento Bruker AC300. Los picos de cloroformo-d (7,27 ppm) y dimetilsulfóxido-d6 (2,50 ppm) se usaron como referencia interna. Los espectros de masas se obtuvieron por espectrometría de masas con Turbo Nebulización de Iones (Sciex API 4000). La cromatografía en columna se realizó usando gel de sílice EMD 60. La cromatografía en capa fina se realizó usando gel de sílice 60 F254s (500 m para prep.) y el vaso de precipitados flex de J. T. Baker-gel de sílice IB2-F (analítico). La pureza de los compuestos se analizó con un sistema Shimadzu HPLC. Todos los reactivos y disolventes eran de calidad para laboratorio y se usaron directamente.

Preparación de 3-bromofuran-2-carboxaldehído (I):

A una solución de LDA recién preparada (6,80 mmol) en THF (4 ml) a -78 ºC se le añadió lentamente 3bromofurano (1,00 g, 6,80 mmol) en THF (5 ml). Después de agitar durante 15 min, se añadió DMF (0,56 ml, 7,20 mmol) en THF (2 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a -78 ºC y después se dejó que se calentara a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O y salmuera y secaron (MgSO4). Después de retirar el disolvente a... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

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IV

en la que R se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-bifenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, y 3trifluorometilfenilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R es 4-metoxifenilo.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

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10 IV

en la que R es un grupo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-bifenilo, 4metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metilfenilo, 3metilfenilo, 2-metilfenilo y 3-trifluorometilfenilo.

4. La composición de la reivindicación 3 en la que R es 4-metoxifenilo.

15 5. El uso de un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

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en la que R es un grupo sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-bifenilo, 4metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metilfenilo, 3

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metilfenilo, 2-metilfenilo, y 3-trifluorometilfenilo para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar artritis reumatoide, osteoartritis, úlcera gástrica, asma, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), cáncer, enfermedad coronaria y nefritis.

6. El uso de la reivindicación 5 en el que R es 4-metoxifenilo.