UTILIZACION DE DERIVADOS DE LA CISTEINA PARA PREPARAR UN MEDICAMENTO DESTINADO A TRATAR LAS PATOLOGIAS RESULTANTES DE LA FORMACION DE LA PROTEINA G HET.

Utilización de un derivado de cisteína de fórmula general (A):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR99/01609.

Solicitante: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES (S.C.R.A.S.).

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 51/53 RUE DU DOCTEUR BLANCHE,75016 PARIS.

Inventor/es: PREVOST, GREGOIRE, LONCHAMPT, MARIE-ODILE, GORDON, THOMAS.

Fecha de Publicación: 18 de Junio de 2010.

Fecha Concesión Europea: 3 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/223 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › de alfa aminoácidos.
A61K31/4985 A61K 31/00 […] › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
C12N9/88 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › Liasas (4.).

Clasificación PCT:

A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
C07D235/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos.
C07D241/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada.
C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Clasificación antigua:

C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.

UTILIZACION DE DERIVADOS DE LA CISTEINA PARA PREPARAR UN MEDICAMENTO DESTINADO A TRATAR LAS PATOLOGIAS RESULTANTES DE LA FORMACION DE LA PROTEINA G HET.

Fragmento de la descripción:

Utilización de derivados de la cisteína para preparar un medicamento destinado a tratar las patologías resultantes de la formación de la proteína G HET.

La presente invención se refiere en particular a la utilización de derivados de la cisteína para preparar un medicamento destinado a tratar patologías resultantes de la formación de la proteína G heterotrímera. Estas enfermedades comprenden en particular enfermedades ligadas a las funciones biológicas o trastornos siguientes: olfato, gusto, percepción de la luz, neurotransmisión, neurodegeneración, funcionamiento de las glándulas endocrinas y exocrinas, regulación autocrina y paracrina, tensión arterial, embriogénesis, proliferación celular benigna, oncogénesis, infección viral, funciones inmunológicas, diabetes, obesidad, y enfermedades proliferativas benignas y malignas.

Las proteínas G son en realidad la asociación estructural de tres subunidades distintas llamadas a, ß y ?, pero funcionan como entidades disociables constituidas por subunidades a por un lado y dímeros ß/? por otro.

Las proteínas G participan en la transmisión de señales del exterior de la célula gracias a su interacción con los receptores de siete dominios transmembrana hacia el interior por medio de diferentes efectores que incluyen adenilato ciclasa, fosfolipasa C o incluso canales iónicos. La enzima adenilato ciclasa genera AMP cíclico (AMPc) (cf. Gilman, A.G. Biosci.Rep. 15, 65-97 (1995)). Así, se sabe que para activar la adenilato ciclasa es necesario que las proteínas G estén transitoriamente en una forma heterotrímera, forma en la que el monómero constituido por una subunidad a está asociado al dímero constituido por las subunidades ß y ?. Es únicamente en esta situación cuando la señal del exterior de la célula puede activar la subunidad a de una proteína G, la cual podrá, tras disociación, modular la adenilato ciclasa y modular la producción de AMPc.

Se sabe también que los dímeros ß/? pueden activar directamente efectores que conducen a la activación de quinasas reguladas por señales extracelulares (ERKs) o MAP quinasas. Se ha demostrado una relación directa entre las subunidades ß/? y las quinasas src o de tipo src (cf. Gutkind, J.S. J.Biol.Chem. 273, 1839-1842 (1998)).

Por otra parte, toxinas bacterianas como Vibrio cholera y Bortella pertussis, péptidos como mastoporan y suramina se han presentado como moduladores directos de la actividad de las proteínas G (cf. Freissmuth, M., Boehm, S., Beindl, W., y col. Mol.Pharmacol. 49, 602-611 (1996); Boehm, S., Huck, S., Motejlek, A., y col. Journal of Neurochemistry 66, 1019-1026 (1996); Cachero, T.G., Rigual, R., Rocher, A. & Gonzalez, C. Eur.J. Neurosci. 8, 2320-2327 (1996); Danilenko, M., Worland, P., Carlson, B., Sausville, E.A. & Sharoni, Y. Biochem. Biophys. Res. Commun. 196, 1296-1302 (1993); Beindl, W., Mitterauer, T., Hohenegger, M., Ijzerman, A.P., Nanoff, C. & Freissmuth, M. Mol. Pharmacol. 50, 415-423 (1996)).

Por ejemplo, la toxina colérica modifica la subunidad a_S de la proteína G por adición de una ADP-ribosa procedente del NAD en un sitio aceptor específico de la arginina. Esto bloquea completamente la actividad de la GTPasa, provocando una estimulación persistente de su efector siguiente, la adenilato ciclasa y conduciendo a una superproducción de AMPc.

Se conocen también los efectos nefastos de una proporción anormal de AMPc y en particular tienen lugar a nivel de las funciones biológicas o trastornos siguientes: olfato, gusto, percepción de la luz, neurotransmisión, neurodegeneración, funcionamiento de las glándulas endocrinas y exocrinas, regulación autocrina y paracrina, tensión arterial, embriogénesis, proliferación celular benigna, oncogénesis, infección viral y funciones inmunológicas, diabetes y obesidad.

La patente US 5.705.686 describe inhibidores de farnesiltransferasa p21ras de fórmula general C¹R en la que C¹ es 3-mercapto-2-amino-propilamino y R es un grupo bifenilo eventualmente sustituido con un grupo carboxilo y/o un grupo metilo. Estos compuestos pueden utilizarse en el tratamiento del cáncer.

La solicitud de patente PCT WO 97/38697 describe entre otros el inhibidor de geranilgeraniltransferasas GGTI-286

Este compuesto es utilizable en el tratamiento del cáncer gracias a sus propiedades de sensibilización de las células a las radiaciones.

Por otra parte, la solicitud de patente francesa FR 2 736 638 se refiere a inhibidores de farnesiltransferasa de fórmula general

en la que Y representa un radical Y-S-A₁- en el que Y es en particular H o un radical R₄-S- en el que R₄ representa en particular un radical de fórmula general

en la que A₁, X, X₁, Y₁, R'₁, R₂, R'₂ y R se definen como sigue,

A₁ representa un radical alquileno(C₁-C₄) eventualmente sustituido en a del grupo >C(X₁)(Y₁) (en particular con un radical amino, alquilamino o dialquilamino),

X₁ e Y₁ representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos un grupo >C=O,

R'₁ representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C₁-C₆),

X representa un átomo de oxígeno o de azufre,

R₂ representa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo de C₁-C₆ átomos de carbono eventualmente sustituido con un radical hidroxilo, alcoxi(C₁-C₄), mercapto, alquiltio(C₁-C₄), alquilsulfinilo(C₁-C₄) o alquilsulfonilo(C₁-C₄), entendiéndose que cuando R_é representa un radical alquilo sustituido con un radical hidroxilo, R₂ puede formar con el radical carboxi en a una lactona,

R'₂ representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C₁-C₆),

R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C₁-C₆) eventualmente sustituido con un radical alcoxi(C₁-C₄), alquiltio(C₁-C₄), alquilsulfinilo(C₁-C₄), alquilsulfonilo(C₁-C₄), fenilo eventualmente sustituido, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, alquilamino(C₁-C₄), di-alquil(C₁-C₄)-amino del que cada parte alquílica es de C₁-C₄ átomos de carbono,

entendiéndose que el radical

está en posición 3 ó 4 del grupo naftilo.

Estos compuestos se describen como agentes anticancerosos que bloquean la capacidad de la proteína Ras mutada de transformar las células normales en células cancerosas.

La solicitante acaba de descubrir que ciertos derivados de la cisteína, a saber, los compuestos de fórmula general (A)

correspondiente a las subfórmulas (A1) o (A2):

en las que:

Reivindicaciones:

1. Utilización de un derivado de cisteína de fórmula general (A):

correspondiente a las subfórmulas (A1) o (A2):

en las que:

X representa R₁₂ e Y representa R₈, o X e Y completan un ciclo de 6 eslabones, representando el conjunto X-Y el radical -CH(R₈)-CH(R₉)-;
R₁ representa H, un radical alquilo que comprende 1 a 6 átomos de carbono o alquiltio que comprende 1 a 6 átomos de carbono;
R₂ y R₃ representan independientemente H o un radical alquilo que comprende 1 a 6 átomos de carbono;
R₄ representa H₂ u O;
R₅ representa H, o uno de los radicales alquilo que comprenden 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo que comprende hasta 6 átomos de carbono, alquinilo que comprende hasta 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo cuyo radical alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono, heterociclo o heterocicloalquilo cuyo radical alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono, pudiendo esos radicales estar eventualmente sustituidos con radicales elegidos entre el grupo compuesto por un radical alquilo que comprende 1 a 6 átomos de carbono, -OR₁₀, -S(O)_mR₁₀ (representando m 0, 1, ó 2), -N(R₁₀)(R₁₁), -N-C(O)-R₁₀, -NH-(SO₂)-R₁₀, -CO₂-R₁₀, C(O)-N(R₁₀)(R₁₁), y -(SO₂)-N(R₁₀)(R₁₁);
R₆ y R₇ representan independientemente H, un radical -C(O)-NH-CHR₁₃-CO₂R₁₄, o uno de los radicales alquilo que comprenden 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo cuyo radical alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono, heterociclo o heterocicloalquilo cuyo radical alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono, pudiendo esos radicales estar eventualmente sustituidos con radicales elegidos entre el grupo compuesto por radicales OH, alquilo o alcoxi que comprende 1 a 6 átomos de carbono, N(R₁₀)(R₁₁), COOH, CON(R₁₀)(R₁₁), y halógeno,
o R₆ y R₇ forman conjuntamente un radical arilo o un heterociclo;
R₈ y R₉ representan independientemente, H, o uno de los radicales alquilo que comprenden 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo cuyo radical alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono, heterociclo o heterocicloalquilo cuyo radical alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono, pudiendo esos radicales estar eventualmente sustituidos con radicales elegidos entre el grupo compuesto por radicales OH, alquilo o alcoxi que comprende 1 a 6 átomos de carbono, N(R₁₀)(R₁₁), COOH, CON(R₁₀)(R₁₁) y halógeno,
o R₈ y R₉ forman conjuntamente un radical arilo o un heterociclo;
R₁₀ y R₁₁ representan independientemente H, un radical arilo o heterociclo, o un radical alquilo que comprende 1 a 6 átomos de carbono, arilalquilo cuyo radical alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono o heterocicloalquilo cuyo radical alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono;
R₁₂ representa NR₉, S, u O;
R₁₃ representa un radical alquilo inferior eventualmente sustituido con un radical elegido entre los radicales alquilo que comprenden 1 a 6 átomos de carbono, -OR₁₀, -S(O)_mR₁₀ (representando m 0, 1, ó 2) y -N(R₁₀)(R₁₁);
R₁₄ representa H o un radical alquilo que comprende 1 a 6 átomos de carbono;

entendiéndose que los compuestos de fórmula general (A) pueden presentarse también en forma de dímeros cuando dos radicales R₁ que representan cada uno un átomo de hidrógeno se eliminan por oxidación;

o de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula general (A);

para preparar un medicamento destinado a tratar patologías que resultan de la formación de la proteína G heterotrímera, caracterizada porque la patología a tratar se elige entre patologías ligadas a las funciones biológicas o trastornos siguientes: olfato, gusto, percepción de la luz, neurotransmisión, neurodegeneración, funcionamiento de las glándulas endocrinas y exocrinas, regulación autocrina y paracrina, tensión arterial, embriogénesis, infección viral, funciones inmunológicas, diabetes y obesidad, pero también entre las patologías siguientes: el cólera, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), diarrea del viajero y la pubertad precoz familiar masculina.

2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto utilizado se elige entre uno de los compuestos siguientes:

- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(1-metilpropil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
- disulfuro de bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(metoxifenil)-8-(1-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
- disulfuro de bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
- disulfuro de bis-1,1'-7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil-(2-(1-naftil)-8-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2a]-pirazin-7-ilo);
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenilmetoxi)metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(1-fenilmetoxi)etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenoxietil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazina, o su forma dímera; y
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(2-metoxifenil)-8-(fenilsulfoniletil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a] pirazina;
- o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos últimos.

3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque el ompuesto utilizado se elige entre uno de los compuestos siguientes:

- disulfuro de bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina (I);
- disulfuro de bis-1,1'-7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil-(2-(1-naftil)-8-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2a]-pirazin-7-ilo) (II);
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina (III);
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-butil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina (V);
- disulfuro de bis-1,1'-[7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-2-(metoxifenil)-8-(1-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina (VI);
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(1-metilpropil)-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina;
- 1-[2(R)-amino-3-mercaptopropil]-2(S)-n-butil-4-(1-naftoil)piperazina;
- o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos últimos.

4. Utilización de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque el compuesto utilizado se elige entre uno de los compuestos siguientes:

5. Utilización de 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto para la preparación de un medicamento caracterizado porque la patología a tratar se elige entre las funciones biológicas o trastornos siguientes: olfato, gusto, percepción de la luz, neurotransmisión, neurodegeneración, funcionamiento de las glándulas endocrinas y exocrinas, regulación autocrina y paracrina, tensión arterial, embriogénesis, infección viral, funciones inmunológicas, diabetes, obesidad, cólera, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), diarrea del viajero y pubertad precoz familiar masculina.

6. Utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la patología a tratar se elige entre patologías ligadas a las funciones biológicas o trastornos siguientes: olfato, gusto, percepción de la luz, neurotransmisión, neurodegeneración, funcionamiento de las glándulas endocrinas y exocrinas, regulación autocrina y paracrina, tensión arterial, embriogénesis, infección viral, funciones inmunológicas, diabetes y obesidad.

7. Utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la patología a tratar se elige entre las patologías siguientes: el cólera, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), diarrea del viajero y la pubertad precoz familiar masculina.

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