Uso de FGF-2 en células precursoras de oligodendrocitos (OPs),

donde los efectos motogénico y quimioatrayente que provoca este factor de crecimiento sobre OPs hace posible su aplicación en enfermedades tales como la esclerosis múltiple y otras lesiones desmielinizantes

Uso de FGF-2 en células precursoras de oligodendrocitos.

La presente invención se refiere al comportamiento de los oligodendrocitos y sus precursores en presencia o ausencia de FGF-2 y su aplicación en el campo de las lesiones desmielinizantes, como es el caso de la esclerosis múltiple.

Estado de la técnica anterior

Las enfermedades desmielizantes son un grave problema clínico y social. Se trata de un conjunto de enfermedades neurológicas, entre ellas la esclerosis múltiple (EM), en las que, por diversas causas, se daña la vaina de mielina que recubre los axones de las neuronas, que actúan protegiéndolas y facilitando su función.

En general, los oligodendrocitos, que son células productoras de la mielina en el sistema nervioso central (SNC), mueren en las zonas de lesión. Estas zonas se conocen también con el nombre de placas de desmielinización. Los oligodendrocitos se originan a partir de precursores oligodendrogliales (OPs), estos existen en el cerebro adulto de los mamíferos, pero, aunque en respuesta a la lesión se movilizan hacia la zona del cerebro lesionada, lo cierto es que no invaden la placa de desmielinización o, si lo hacen, mueren una vez dentro. De ahí que no se produzca una reparación efectiva del daño celular de manera espontánea.

Existen factores que podrían influir, directa y/o indirectamente, en la remielinización por parte de los oligodendrocitos, como es el caso de dos factores tráficos: el PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas) y FGF-2 (factor de crecimiento de fibroblastos de tipo 2, o básico). Ambos factores colaboran en la proliferación de los OPs, pero no se ha evidenciado hasta la fecha que lo hagan en el proceso de migración de los OPs (cfr. McKinnon et al., Cell Biol. 1993, vol. 121, pp. 1397-407; Redwine et al., J. Neurosci Res. 1997, vol. 50, pp. 229-37). Se ha sugerido la importancia de estos factores PDGF y FGF para que OPs adquieran un fenotipo migratorio (cfr. Osterhout et al., J. Neurosci. 1997, vol. 17, pp. 9122-32).

Hasta la fecha, los tratamientos de enfermedades desmielinizantes tienen por objeto el aspecto autoinmune-inmunológico de la patología. Si nos centramos en la enfermedad más conocida, como es la esclerosis múltiple, van encaminados a disminuir el número de brotes de la enfermedad, por los que evoluciona la enfermedad y que son los causantes de los daños que quedan tras la remisión de cada brote inflamatorio: una vez que pasa el brote es cuando quedan los daños establecidos que determinan la calidad de vida del paciente y la evolución y el pronóstico de la enfermedad. Si disminuye el número de brotes, disminuye el riesgo de quedar con daño establecido. Se trata, por tanto, de tratamientos paliativos, pero, en ningún caso, encaminados a recuperar la vaina de mielina de las zonas afectadas. Así se usan antiinflamatorios de forma específica, como es el Interferón-Gamma, Immurel, etc., o de forma inespecífica como es el caso de los corticoides. Las nuevas líneas de investigación se están basando en la remielización y el uso de terapias celulares, pero sin éxito hasta el momento, debido al gran desconocimiento de la biología de las células de la glia que intervienen en el proceso de remielización (cfr. Merchán et al., Farmacoterapia 2004, vol. 2, pp. 19-29).

En determinados casos está indicado el transplante de médula, pero, de nuevo, no resulta nada más que una terapia de efecto transitorio, pero no repone en absoluto las células dañadas.

Hasta donde sabemos, y aunque existen perspectivas de poder utilizarse con éxito en otras enfermedades (cfr. Rosenblad C et al., IDrugs 2004, vol. 7, pp. 243-248) dentro de la Neurología, la aplicación de factores de crecimiento es una forma de tratamiento que se ha ensayado con éxito, tan sólo, en determinados pacientes con dolor neuropático (cfr. Hempenstall, Rice, Curr. Opin. Investiq. Drugs 2002, vol. 3, pp. 441-448). Terapias celulares encaminadas a la producción de determinadas sustancias han sido ensayadas con éxito diverso en enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, por ejemplo. En ese caso, la molécula objeto de la terapia es la DOPA o la dopamina, según el caso.

Explicación de la invención

Existe la necesidad de encontrar un tratamiento que consiga recuperar la viana de mielina de las zonas afectadas por la desmielinización.

Los autores de esta invención han llegado, sorprendentemente, tras laboriosa investigación y búsqueda de nuevos tratamiento para las lesiones desmielinizantes, a proporcionar un nuevo uso de FGF-2 basado en los efectos motogénico y quimioatrayente observados sobre células precursoras de oligodendrocitos (OPs), utilizándose la presente invención como una herramienta eficaz que contribuye sustancialmente a la migración in vitro de los OPs hacia las zonas de lesión demielinizantes, dando lugar a oligodendrocitos capaces de producir mielina, produciéndose por tanto la remielización en las zonas dañadas. El FGF-2 es un factor de crecimiento que es, por tanto, interesante en el tratamiento de la esclerosis múltiple y de otras lesiones desmielinizantes dado su potencial efecto motogénico y quimioatrayente sobre los OPs.

Un primer aspecto de la presente invención proporciona un nuevo uso de FGF-2 caracterizado por su efecto motogénico en OPs.

Según la presente invención, entendemos por "efecto motogénico" a la movilidad de estas células, OPs, en presencia de FGF-2. Este efecto es independiente del fenotipo migratorio que tenga ya desarrollado la célula, ya que sin FGF-2, estas células son incapaces de moverse, y al reponerlo la reversibilidad del efecto migratorio es casi instantáneo.

Un segundo aspecto de la presente invención es el uso de FGF-2 caracterizado por su efecto quimioatrayente sobre células precursoras de oligodendrocitos.

El término "efecto quimioatrayente", tal y como se utiliza en la presente invención supone que una fuente que secreta una determinada molécula difusible, atrae a unas células capaces de migrar hacia esa fuente.

El uso de FGF-2, en la presente invención, comprende que:

(i) en presencia de FGF-2 las células precursoras de oligodendrocitos se mueven y migran in vitro; y

(ii) en ausencia de FGF-2 o con bloqueantes de los receptores FGF (en general) o de su receptor FGFR1 (en particular), las células precursoras de oligodendrocitos no se mueven;

por lo tanto, la presencia de este factor de crecimiento (FGF-2) condiciona la capacidad de las células precursoras de oligodendrocitos de migrar y/o dirigir su migración.

Una realización de la presente invención comprende el uso de FGF-2 en una concentración que varia entre 5 y 40 ng/ml.

El uso de FGF-2, en la presente invención, comprende una concentración preferente de 20 ng/ml. Es la concentración óptima para que los OPs puedan migrar e integrarse adecuadamente en el entorno y poder diferenciarse y reparar la lesión.

Según una realización preferida de la presente invención comprende el uso de FGF-2 en el tratamiento de lesiones desmielinizantes. Donde una de las lesiones desmielizantes es la esclerosis múltiple. La aplicación de FGF-2 o agonistas potencia la migración de los OPs hacia las zonas de lesión desmielinizante (por ejemplo, las placas de desmielinización de un enfermo de esclerosis múltiple) y favorecen la colonización de la propia zona de lesión. Una vez dentro, estas células, que conservan su capacidad de diferenciarse a oligodendrocitos mielinizantes, pueden formar la mielina que se ha destruido previamente y, con ello, reparar de forma eficaz el daño producido.

Otro aspecto de la presente invención comprende el uso de FGF-2 para la preparación de una composición farmacéutica y su empleo en terapia celular.

Otro aspecto de la presente invención comprende el uso de FGF-2 para la preparación de una composición farmacéutica y su aplicación en terapia substitutiva coadyuvante, en el caso de transplantes de células OPs, para asegurar que migren hacia la/s zona/s lesionada/s.

Un aspecto más de la presente invención comprende una composición farmacéutica que contiene el factor de crecimiento FGF-2 y un vehículo farmacéuticamente compatible.

A lo largo de toda la descripción y reivindicaciones de la especificación, la palabra "comprende" y las variaciones de la misma, no pretenden excluir otros aspectos de la presente invención, que resultarán evidentes para un experto en...

1. Uso de FGF-2 in vitro como motógeno y/o quimioatrayente de células precursoras de oligodendrocitos.

2. Uso de FGF-2 para la elaboración de una composición farmacéutica para mover y/o quimioatraer las células precursoras de oligodendrocitos.

3. Uso de FGF-2 según la reivindicación 2, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones desmielinizantes.

4. Uso de FGF-2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la elaboración de una composición farmacéutica para su empleo en terapia celular de lesiones desmielinizantes.

5. Uso de FGF-2 según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, donde la lesión desmielinizante es esclerosis múltiple.

6. Uso de FGF-2 para la elaboración de una composición para su empleo como coadyuvante en transplantes de células precursoras de oligodendrocitos.

7. Composición farmacéutica que comprende el factor de crecimiento FGF-2 además de un vehículo farmacéuticamente compatible.

8. Composición según la reivindicación 7, que comprende una concentración de entre 5 y 40 ng/ml de FGF-2.

9. Composición según la reivindicación 8, que comprende una concentración es de 20 ng/ml de FGF-2.