Un compuesto de Fórmula I: A - D - B (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la cual D es -NH-C(O)-NH-, A es un resto sustituido de hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: -L-(M-L 1 )q, donde L es una estructura cíclica de 5 ó 6 miembros unida directamente a D, L1 comprende un resto cíclico sustituido que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo formador de puentes que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1 a 3; y cada estructura cíclica de L y L1 contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, hasta tricíclico que tiene hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura cíclica de 6 miembros unida directamente a D que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde L1 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -SO2Rx, -C(O)Rx y -C(NRy)Rz, Ry es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente halosustituido, hasta per-halo, Rz es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno

Uso de difenil-ureas sustituidas con ?-carboxiarilo como inhibidores de la quinasa raf.

Campo de la invención

Se describe el uso de un grupo de aril-ureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por raf, y composiciones farmacéuticas para uso en dicha terapia.

Antecedentes de la invención

El oncogén p21^ras es un contribuidor importante para el desarrollo y la progresión de cánceres humanos sólidos y está mutado en el 30% de todos los cánceres humanos (Bolton et al. Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-74; Bos. Cancer Res. 1989, 99, 4682-9). En su forma normal, no mutada, la proteína ras es un elemento clave de la cascada de transducción de señales dirigida por receptores de factores de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83). Bioquímicamente, ras es una proteína de fijación de nucleótidos de guanina, y la ciclación entre una forma activada combinada con GTP y una forma inactiva combinada con GDP está controlada estrictamente por la actividad de la GTPasa endógena de ras y otras proteínas reguladoras. En los mutantes de ras en las células de cáncer, la actividad de la GTPasa endógena está atenuada y, por esta razón, la proteína suministra señales de crecimiento constitutivas a efectores situados aguas abajo tales como la enzima quinasa raf. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células portadoras de estos mutantes (Magnuson et al. Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). Se ha demostrado que la inhibición del efecto de ras activa por inhibición del camino de señalización de la quinasa raf mediante administración de anticuerpos desactivadores para la quinasa raf o por co-expresión de quinasa raf dominante negativa o MEK dominante negativa, el sustrato de la quinasa raf, conduce a la reversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véase: Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch et al.(Nature 1991, 349, 426-28) han indicado ulteriormente que la inhibición de la expresión de raf por RNA antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a la membrana. Análogamente, la inhibición de la quinasa raf (por oligodesoxinucleótidos antisentido) se ha correlacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una diversidad de tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima quinasa raf. Dado que la enzima es un efector aguas abajo de p21^ras, los inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario donde está indicada la inhibición del camino de la quinasa raf, v.g., en el tratamiento de tumores y/o crecimiento de células cancerosas mediado por la quinasa raf. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de cánceres sólidos de humanos o animales, v.g., cáncer murino, dado que la progresión de estos cánceres depende de la cascada de transducción de señales de la proteína ras y es por consiguiente susceptible de tratamiento por interrupción de la cascada, es decir, por inhibición de la quinasa raf. De acuerdo con ello, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres, que incluyen cánceres sólidos, tales como, por ejemplo, carcinomas (v.g., de los pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon), trastornos mieloides (v.g. leucemia mieloide) o adenomas (v.g. adenoma velloso de colon).

La presente invención proporciona por tanto el uso de un compuesto de Fórmula I:

(I)A-D-B

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

en donde R_x es NR_aR_b, y R_a y R_b son independientemente hidrógeno y un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con sustituyentes basados en halógeno, hidroxi y carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;

en donde los sustituyentes para B y L y los sustituyentes adicionales para L¹, se seleccionan del grupo constituido por C₁-C₁₀alquilo hasta C₁-C₁₀alquilo per-halosustituido, CN, OH, halógeno, C₁-C₁₀alcoxi y hasta C₁-C₁₀alcoxi per-halosustituido, y

en donde M es un grupo formador de puente seleccionado del grupo constituido por -O- o -S-;

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un crecimiento de células cancerosas mediado por la quinasa raf.

Grupos alquilo adecuados y porciones de alquilo de grupos, v.g., alcoxi, etc., a lo largo de esta memoria descriptiva, incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., con inclusión de todos los isómeros de cadena lineal y ramificados tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc.

Grupos halógeno adecuados incluyen F, Cl, Br, y/o I, siendo posible desde una sola sustitución a per-sustitución (es decir, todos los átomos H de un grupo están reemplazados por un átomo de halógeno) cuando un grupo alquilo está sustituido con halógeno, siendo también posible sustitución mixta de tipos de átomos de halógeno en un resto dado.

La presente invención está dirigida también al uso de sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico. Adicionalmente, sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas de bases inorgánicas, tales como sales que contienen cationes alcalinos (v.g., Li⁺, Na⁺ o K⁺), cationes alcalino-térreos (v.g., Mg⁺², Ca⁺² o Ba⁺²), el catión amonio, así como sales ácidas de bases orgánicas, que incluyen amonio con sustituyentes alifáticos y aromáticos, y cationes amonio cuaternarios, tales como los que se originan por protonación o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, N,N-diciclohexilamina, lisina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).

Cierto número de los compuestos de Fórmula I poseen carbonos asimétricos y pueden existir por tanto en formas racémicas y ópticamente activas. Métodos de separación de mezclas enantiómeras y diastereoisómeras son bien conocidos por los expertos en la técnica. La presente invención abarca cualquier forma aislada racémica u ópticamente activa de los compuestos descritos en la Fórmula I que poseen actividad inhibidora de raf.

Métodos generales de preparación

Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar por el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos, algunos a partir de materias primas que están disponibles comercialmente. Sin embargo, se proporcionarán a continuación métodos generales de preparación para ayudar a los expertos...

1. Un compuesto de Fórmula I:

(I)A - D - B

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual

D es -NH-C(O)-NH-,

A es un resto sustituido de hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: -L-(M-L¹)_q, donde L es una estructura cíclica de 5 ó 6 miembros unida directamente a D, L¹ comprende un resto cíclico sustituido que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo formador de puentes que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1 a 3; y cada estructura cíclica de L y L¹ contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y

B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, hasta tricíclico que tiene hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura cíclica de 6 miembros unida directamente a D que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre,

en donde L¹ está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -SO₂R_x, -C(O)R_x y -C(NR_y)R_z,

R_y es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente halosustituido, hasta per-halo,

R_z es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;

R_x es R_z o NR_aR_b, donde R_a y R_b son

a) independientemente hidrógeno,

un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno, o

-OSi(R_f)₃ donde R_f es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno; o

b) R_a y R_b forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O sustituidos con halógeno, hidroxi o sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno; o

c) uno de R_a o R_b es -C(O)-, un grupo alquileno bivalente C₁-C₅ o un grupo alquileno bivalente C₁-C₅ unido al resto L para formar una estructura cíclica con al menos 5 miembros, en la cual los sustituyentes del grupo alquileno bivalente C₁-C₅ sustituido se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hidroxi, y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;

donde B está sustituido, L está sustituido o L¹ está sustituido adicionalmente, los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hasta per-halo, y W_n, donde n es 0-3;

en donde cada W se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO₂R₇, -C(O)NR⁷R⁷, -C(O)-R⁷, -NO₂, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)OR⁷, -NR⁷C(O)R⁷, -Q-Ar, y restos basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO₂R⁷, -C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁷, -NO₂, -NR⁷C(O)R⁷, -NR⁷C(O)OR⁷ y halógeno hasta per-halo; estando cada R⁷ seleccionado independientemente de H o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y sustituido opcionalmente con halógeno,

en donde Q es -O-, -S-, -N(R⁷)-, -(CH₂)_m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, -(CH₂)_mN(R⁷)-, -O(CH₂)_m- CHX^a-, -CX^a₂-, -S-(CH₂)_m- y -N(R⁷)(CH₂)_m-, donde m = 1-3, y X^a es halógeno; y

Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-2 miembros seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, que está sustituida opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y sustituida opcionalmente con Z_n1, en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO₂R⁷, -C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁷, -NO₂, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)OR⁷, -NR⁷C(O)R⁷, y un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -CN, -CO₂R⁷, -COR⁷, -C(O)NR⁷R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO₂, -NR⁷R⁷-, -NR⁷C(O)R⁷, y -R⁷C(O)OR⁷, siendo R⁷ como se ha definido arriba.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

R_y es hidrógeno, alquilo C_1-10, alcoxi C_1-10, cicloalquilo C_3-10 que tiene 0-3 heteroátomos, alquenilo C_2-10, alquenoílo C_1-10, arilo C_6-12, hetarilo C_3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, aralquilo C_7-24, alcarilo C_7-24, alquilo C_1-10 sustituido, alcoxi C_1-10 sustituido, cicloalquilo C_3-10 sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, arilo C₆-C₁₄ sustituido, hetarilo C_3-12 sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcarilo C_7-24 sustituido o aralquilo C_7-24 sustituido, y donde R_y es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con halógeno hasta per-halo,

R_z es hidrógeno, alquilo C_1-10, alcoxi C_1-10, cicloalquilo C_3-10 que tiene 0-3 heteroátomos, alquenilo C_2-10, alquenoílo C_1-10, arilo C_6-12, hetarilo C₃-C₁₂ que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcarilo C_7-24, aralquilo C_7-24, alquilo C_1-10 sustituido, alcoxi C_1-10 sustituido, arilo C₆-C₁₄ sustituido, cicloalquilo C₃-C₁₀ sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de S, N y O, hetarilo C_3-12 sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de S, N y O, alcarilo C_7-24 sustituido o aralquilo C_7-24 sustituido, y donde R_z es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con halógeno hasta per-halo, hidroxi, alquilo C_1-10, cicloalquilo C_3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, hetarilo C_3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcoxi C_1-10, arilo C_6-12, alquilo C_1-6 sustituido con halo hasta per-haloalquilo, arilo C₆-C₁₂ sustituido con halo hasta per-haloarilo, cicloalquilo C₃-C₁₂ sustituido con halo hasta per-halocicloalquilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, hetarilo C₃-C₁₂ sustituido con halo hasta per-halohetarilo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, aralquilo C₇-C₂₄ sustituido con halo hasta per-haloaralquilo, alcarilo C₇-C₂₄ sustituido con halo hasta per-haloalcarilo, y C(O)R_g,

R_a y R_b son,

a) independientemente hidrógeno,

un resto basado en carbono seleccionado del grupo constituido por alquilo C₁-C₁₀, alcoxi C₁-C₁₀, cicloalquilo C_3-10, alquenilo C_2-10, alquenoílo C_1-10, arilo C_6-12, hetarilo C_3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo C_3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, aralquilo C_7-24, alcarilo C_7-24, alquilo C_1-10 sustituido, alcoxi C_1-10 sustituido, cicloalquilo C_3-10 sustituido, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, arilo C_6-12 sustituido, hetarilo C_3-12 sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, aralquilo C_7-24 sustituido, alcarilo C_7-24 sustituido, y donde R_a y R_b son un grupo sustituido, los mismos están sustituidos con halógeno hasta per-halo, hidroxi, alquilo C_1-10, cicloalquilo C_3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, hetarilo C_3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcoxi C_1-10, arilo C_6-12, alquilo C_1-6 sustituido con halo hasta per-haloalquilo, arilo C₆-C₁₂ sustituido con halo hasta per-haloarilo, cicloalquilo C₃-C₁₂ sustituido con halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, hasta per-halocicloalquilo, hetarilo C₃-C₁₂ sustituido con halo hasta per-halohetarilo, aralquilo C₇-C₂₄ sustituido con halo hasta per-haloaralquilo, alcarilo C₇-C₂₄ sustituido con halo hasta per-haloalcarilo, y C(O)R_g; o

-OSi(R_f)₃ donde R_f es hidrógeno, alquilo C_1-10, alcoxi C_1-10, cicloalquilo C₃-C₁₀ que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, arilo C_6-12, hetarilo C₃-C₁₂ que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, aralquilo C_7-24, alquilo C_1-10 sustituido, alcoxi C₁-C₁₀ sustituido, cicloalquilo C₃-C₁₂ sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, hetarilo C₃-C₁₂ sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, arilo C_6-12 sustituido, y alcarilo C_7-24 sustituido, y donde R_f es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con halógeno hasta per-halo, hidroxi, alquilo C_1-10, cicloalquilo C_3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, hetarilo C_3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcoxi C_1-10, arilo C_6-12, alcarilo C₇-C₂₄, aralquilo C₇-C₂₄, alquilo C_1-6 sustituido con halo hasta per-haloalquilo, arilo C₆-C₁₂ sustituido con halo hasta per-haloarilo, cicloalquilo C₃-C₁₂ sustituido con halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, hasta per-halocicloalquilo, hetarilo C₃-C₁₂ sustituido con halo hasta per-halohetarilo, aralquilo C₇-C₂₄ sustituido con halo hasta per-haloaralquilo, alcarilo C₇-C₂₄ sustituido con halo hasta per-haloalcarilo, y -C(O)R_g, o

b) R_a y R_b forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O que tienen sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno hasta per-halo, hidroxi, alquilo C_1-10, cicloalquilo C_3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, hetarilo C_3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcoxi C_1-10, arilo C_6-12, alcarilo C₇-C₂₄, aralquilo C₇-C₂₄, alquilo C_1-6 sustituido con halo hasta per-haloalquilo, arilo C₆-C₁₂ sustituido con halo hasta per-haloarilo, cicloalquilo C₃-C₁₂ sustituido con halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, hasta per-halocicloalquilo, hetarilo C₃-C₁₂ sustituido con halo hasta per-halohetarilo, aralquilo C₇-C₂₄ sustituido con halo hasta per-haloaralquilo, alcarilo C₇-C₂₄ sustituido con halo hasta per-haloalcarilo, y -C(O)R_g, o

c) uno de R_a o R_b es -C(O)-, un grupo alquileno bivalente C₁-C₅ o un grupo alquileno bivalente C₁-C₅ sustituido unido al resto L para formar una estructura cíclica que tiene al menos 5 miembros,

en donde los sustituyentes del grupo alquileno bivalente C₁-C₅ sustituido se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo C_1-10, cicloalquilo C_3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados O, S y N, hetarilo C_3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, alcoxi C_1-10, arilo C_6-12, alcarilo C₇-C₂₄, aralquilo C₇-C₂₄, alquilo C_1-6 sustituido con halo hasta per-haloalquilo, arilo C₆-C₁₂ sustituido con halo hasta per-haloarilo, cicloalquilo C₃-C₁₂ sustituido con halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, hasta per-halocicloalquilo, hetarilo C₃-C₁₂ sustituido con halo hasta per-halohetarilo, aralquilo C₇-C₂₄ sustituido con halo hasta per-haloaralquilo, alcarilo C₇-C₂₄ sustituido con halo hasta per-alcarilo, y -C(O)R_g,

donde R_g es alquilo C_1-10; -CN, -CO₂R_d, -OR_d, -SR_d, -NO₂, -C(O)R_e, -NR_dR_e, -NR_dC(O)OR_e y -NR_dC(O)R_e, y R_d y R_e se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_1-10, alcoxi C_1-10, cicloalquilo C_3-10 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo C_6-12, hetarilo C₃-C₁₂ que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y aralquilo C₇-C₂₄, alcarilo C₇-C₂₄, alquilo C_1-10 hasta per-halosustituido, cicloalquilo C₃-C₁₀ hasta per-halosustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo C₆-C₁₄ hasta per-halosustituido, hetarilo C₃-C₁₂ hasta per-halosustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alcarilo C₇-C₂₄ sustituido con halo hasta per-haloalcarilo, y aralquilo C₇-C₂₄ hasta per-halosustituido,

W se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO₂R⁷, -C(O)NR⁷R⁷, -C(O)-R⁷, -NO₂, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)OR⁷, -NR⁷C(O)R⁷, alquilo C₁-C₁₀, alcoxi C₁-C₁₀, alquenilo C₂-C₁₀, alquenoílo C₁-C₁₀, cicloalquilo C₃-C₁₀ que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, arilo C₆-C₁₄, alcarilo C₇-C₂₄, aralquilo C₇-C₂₄, heteroarilo C₃-C₁₂ que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alc-heteroarilo C₄-C₂₃ que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alquilo C₁-C₁₀ sustituido, alcoxi C₁-C₁₀ sustituido, alquenilo C₂-C₁₀ sustituido, alquenoílo C₁-C₁₀ sustituido, cicloalquilo C₃-C₁₀ sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo C₆-C₁₂ sustituido, hetarilo C₃-C₁₂ sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, aralquilo C₇-C₂₄ sustituido, alcarilo C₇-C₂₄ sustituido, alc-heteroarilo C₄-C₂₃ sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y -Q-Ar;

R⁷ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁-C₁₀, alcoxi C₁-C₁₀, alquenilo C₂-C₁₀, alquenoílo C₁-C₁₀, cicloalquilo C₃-C₁₀ que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, arilo C₆-C₁₄, heteroarilo C₃-C₁₃ que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alcarilo C₇-C₁₄, aralquilo C₇-C₂₄, alc-heteroarilo C₄-C₂₃ que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alquilo C₁-C₁₀ hasta per-halosustituido, cicloalquilo C₃-C₁₀ hasta per-halosustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y arilo C₆-C₁₄ hasta per-halosustituido, hetarilo C₃-C₁₃ hasta per-halosustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, aralquilo C₇-C₂₄ hasta per-halosustituido, alcarilo C₇-C₂₄ hasta per-halosustituido, y alc-heteroarilo C₄-C₂₃ hasta per-halosustituido; y

cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO₂R⁷, -C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁷, -NO₂, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)OR⁷, -NR⁷C(O)R⁷, alquilo C₁-C₁₀, alcoxi C₁-C₁₀, alquenilo C₂-C₁₀, alquenoílo C₁-C₁₀, cicloalquilo C₃-C₁₀ que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo C₆-C₁₄, hetarilo C₃-C₁₃ que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alcarilo C₇-C₂₄, aralquilo C₇-C₂₄, alc-heteroarilo C₄-C₂₃ que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, alquilo C₁-C₁₀ sustituido, alcoxi C₁-C₁₀ sustituido, alquenilo C₂-C₁₀ sustituido, alquenoílo C₁-C₁₀ sustituido, cicloalquilo C₃-C₁₀ sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo C₆-C₁₂ sustituido, alcarilo C₇-C₂₄ sustituido, aralquilo C₇-C₂₄ sustituido y alc-heteroarilo C₄-C₂₃ sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde si Z es un grupo sustituido, los uno o más sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por -CN, -CO₂R⁷, -COR⁷, -C(O)NR⁷R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO₂, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)R⁷, y -NR⁷C(O)OR⁷.

3. Un compuesto como se indica en la reivindicación 1, en donde M es uno o más grupos formadores de puentes seleccionados del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R⁷)-, -(CH₂)_m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, -(CH₂)_mN(R⁷)-, -O(CH₂)_m- CHX^a-, -CX^a₂-, -S-(CH₂)_m- y N(R⁷)(CH₂)_m-, donde m = 1-3, X^a es halógeno y R⁷ es como se define en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto con -OH.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto con un resto que tenga un hidrógeno ionizable y un valor pKa de 10 o menos.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde B de la Fórmula I es un resto arilo de 6 miembros, sustituido o insustituido o un resto heteroarilo de 6 miembros, teniendo dicho resto hetarilo 1 a 4 miembros seleccionados del grupo de átomos de hetarilo constituidos por nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo la parte restante del resto hetarilo carbono.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde B de la Fórmula I es un grupo fenilo insustituido, un grupo piridilo insustituido, un grupo pirimidinilo insustituido, un grupo fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno y Wn en donde W y n son como se define en la reivindicación 1, un grupo pirimidinilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno y Wn, en donde W y n son como se define en la reivindicación 1, o un grupo piridilo sustituido que está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno y Wn en donde W y n son como se define en la reivindicación 1.

8. Un compuesto de la reivindicación 6 en donde B de la Fórmula I es un grupo fenilo sustituido, un grupo pirimidinilo sustituido, o grupo pirridilo que está sustituido 1 a 3 veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -CN, halógeno, alquilo C_1-10, alcoxi C_1-10, -OH, alquilo C_1-10 hasta per-halosustituido, alcoxi C₁-C₁₀ hasta per-halosustituido o fenilo sustituido con halógeno hasta per-halo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L, la estructura cíclica de 6 miembros unida directamente a B, es un resto arilo sustituido o insustituido de 6 miembros o un resto hetarilo sustituido o insustituido de 6 miembros, en donde dicho resto hetarilo tiene 1-4 miembros seleccionados del grupo de heteroátomos constituidos por nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo la parte restante de dicho resto hetarilo carbono, en donde los uno o más sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por halógeno y Wn en donde W y n son como se define en la reivindicación 1.

10. Un compuesto de la reivindicación 8, en donde L, la estructura cíclica de 6 miembros unida directamente a D, es un grupo fenilo sustituido, fenilo insustituido, pirimidinilo sustituido, pirimidinilo insustituido, piridilo sustituido o piridilo insustituido.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho resto cíclico sustituido L¹ comprende un resto arilo o hetarilo de 5 ó 6 miembros, en donde dicho resto hetarilo comprende 1 a 4 miembros seleccionados del grupo de heteroátomos constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre.

12. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho resto cíclico sustituido L¹ es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.

13. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde dicho resto cíclico sustituido L¹ es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.

14. Un compuesto de la reivindicación 6, en donde dicho resto cíclico sustituido L¹ es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.

15. Un compuesto de la reivindicación 8, en donde dicho resto cíclico sustituido L¹ es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.

16. Un compuesto de la reivindicación 9, en donde dicho resto cíclico sustituido L¹ es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.

17. Un compuesto de la reivindicación 10, en donde dicho resto cíclico sustituido L¹ es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.

18. Un compuesto de la reivindicación 14, en donde M es uno o más grupos formadores de puentes seleccionados del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R⁷)-, -(CH₂)_m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, -(CH₂)_mN(R⁷)-, -O(CH₂)_m- CHX^a-, -CX^a₂-, -S-(CH₂)_m- y -N(R⁷)(CH₂)_m-, donde m = 1-3, X^a es halógeno y R⁷ es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halo.

19. Un compuesto de la reivindicación 15, en donde M es uno o más grupos formadores de puentes seleccionados del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R⁷)-, -(CH₂)_m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, -(CH₂)_mN(R⁷)-, -O(CH₂)_m- CHX^a-, -CX^a₂-, -S-(CH₂)_m- y -N(R⁷)(CH₂)_m, donde m = 1-3, X^a es halógeno y R⁷ es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halo.

20. Un compuesto de la reivindicación 16, en donde M es uno o más grupos formadores de puentes seleccionados del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R⁷)-, -(CH₂)_m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, -(CH₂)_mN(R⁷)-, -O(CH₂)_m- CHX^a-, -CX^a₂-, -S-(CH₂)_m- y -N(R⁷)(CH₂)_m, donde m = 1-3, X^a es halógeno y R⁷ es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halo.

21. Un compuesto de la reivindicación 17, en donde M es uno o más grupos formadores de puentes seleccionados del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R⁷)-, -(CH₂)_m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, -(CH₂)_mN(R⁷)-, -O(CH₂)_m- CHX^a-, -CX^a₂-, -S-(CH₂)_m- y -N(R⁷)(CH₂)_m, donde m = 1-3, X^a es halógeno y R⁷ es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halo.

22. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L¹ está sustituido adicionalmente 1 a 3 veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C₁-C₁₀, alquilo C₁-C₁₀ sustituido hasta per-halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C₁-C₁₀ y alcoxi C₁-C₁₀ sustituido hasta per-halo.

23. Un compuesto de la reivindicación 13 en donde L¹ está sustituido adicionalmente 1 a 3 veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C₁-C₁₀, alquilo C₁-C₁₀ sustituido hasta per-halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C₁-C₁₀ y alcoxi C₁-C₁₀ sustituido hasta per-halo.

24. Un compuesto de la reivindicación 18 en donde L¹ está sustituido adicionalmente 1 a 3 veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C₁-C₁₀, alquilo C₁-C₁₀ sustituido hasta per-halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C₁-C₁₀ y alcoxi C₁-C₁₀ sustituido hasta per-halo.

25. Un compuesto de la reivindicación 19 en donde L¹ está sustituido adicionalmente 1 a 3 veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C₁-C₁₀, alquilo C₁-C₁₀ sustituido hasta per-halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C₁-C₁₀ y alcoxi C₁-C₁₀ sustituido hasta per-halo.

26. Un compuesto de la reivindicación 20 en donde L¹ está sustituido adicionalmente 1 a 3 veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C₁-C₁₀, alquilo C₁-C₁₀ sustituido hasta per-halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C₁-C₁₀ y alcoxi C₁-C₁₀ sustituido hasta per-halo.

27. Un compuesto de la reivindicación 21 en donde L¹ está sustituido adicionalmente 1 a 3 veces con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C₁-C₁₀, alquilo C₁-C₁₀ sustituido hasta per-halo, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C₁-C₁₀ y alcoxi C₁-C₁₀ sustituido hasta per-halo.

28. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L¹ está sustituido con -C(O)R_x.

29. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L¹ está sustituido con -SO₂R_x.

30. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L¹ está sustituido únicamente con -C(O)R_x.

31. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L¹ está sustituido solamente con -SO₂R_x.

32. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde L¹ está sustituido con -C(O)R_x o -SO₂R_x, en donde R_x es NR_aR_b.

33. Un compuesto de la reivindicación 13 en donde L¹ está sustituido con -C(O)R_x o -SO₂R_x, en donde R_x es NR_aR_b, y R_a y R_b son

a) independientemente hidrógeno,

un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno, o

-OSi(R_f)₃ donde R_f es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno; o

b) R_a y R_b forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O sustituidos con halógeno, hidroxi o sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno; o

c) uno de R_a o R_b es -C(O)-, un grupo alquileno bivalente C₁-C₅ o un grupo alquileno bivalente C₁-C₅ sustituido unido al resto L para formar una estructura cíclica que tiene al menos 5 miembros, en donde los sustituyentes del grupo alquileno bivalente C₁-C₅ sustituido se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hidroxi, y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados a partir de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.

34. Un compuesto de la reivindicación 18 en donde L¹ está sustituido con -C(O)R_x o -SO₂R_x, en donde R_x es NR_aR_b y R_a y R_b son independientemente hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.

35. Un compuesto de la reivindicación 19 en donde L¹ está sustituido con -C(O)R_x, en donde R_x es NR_aR_b y R_a y R_b son independientemente hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.

36. Un compuesto de la reivindicación 20, en donde L¹ está sustituido con -C(O)R_x o -SO₂R_x, en donde R_x es NR_aR_b y R_a y R_b son independientemente hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.

37. Un compuesto de la reivindicación 21 en donde L¹ está sustituido con -C(O)R_x o -SO₂R_x, en donde R_x es NR_aR_b y R_a y R_b son independientemente hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y heteroátomos basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.

38. Un compuesto de la Fórmula I:

(I)A - D - B

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

D es -NH-C(O)-NH-,

A es un resto sustituido de hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: -L-(M-L¹)_q, donde L es un resto arilo de seis miembros o un resto hetarilo de 6 miembros unido directamente a D, L¹ comprende un resto cíclico sustituido que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo formador de puentes que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1-3; y cada estructura cíclica de L y L¹ contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y

B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, hasta tricíclico, que tiene hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura cíclica de 6 miembros unida directamente a D que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre,

en donde L¹ está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -SO₂R_x, -C(O)R_x y -C(NR_y)R_z,

R_y es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hasta per-halo,

R_z es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;

R_x es R_z o NR_aR_b donde R_a y R_b son

a) independientemente hidrógeno,

un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno, o

-OSi(R_f)₃ donde R_f es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno; o

b) R_a y R_b forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O sustituidos con halógeno, hidroxi o sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno; o

c) uno de R_a o R_b es -C(O)-, un grupo alquileno bivalente C₁-C₅ o un grupo alquileno bivalente C₁-C₅ sustituido unido al resto L para formar una estructura cíclica que tiene al menos 5 miembros, en donde los sustituyentes del grupo alquileno bivalente C₁-C₅ sustituido se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hidroxi, y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;

donde B está sustituido, L está sustituido o L¹ está sustituido adicionalmente, los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por halógeno hasta per-halo, y Wn, donde n es 0-3;

en donde cada W se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO₂R₇, -C(O)NR⁷R⁷, -C(O)-R⁷, -NO₂, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)OR⁷, -NR⁷C(O)R⁷, -Q-Ar, y restos basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO₂R⁷, -C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁷, NO₂, -NR⁷C(O)R⁷, -NR⁷C(O)OR⁷ y halógeno hasta per-halo; seleccionándose cada R⁷ independientemente de H o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno,

en donde Q es -O-, -S-, -N(R⁷)-, -(CH₂)_m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, -(CH₂)_mN(R⁷)-, -O(CH₂)_m- CHX^a-, -CX^a₂-, -S-(CH₂)_m- y -N(R⁷)(CH₂)_m-, donde m = 1-3, y X^a es halógeno;

Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-2 miembros seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, que está sustituida opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y sustituida opcionalmente con Z_n1, en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO₂R⁷, -C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁷, -NO₂, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)OR⁷, -NR⁷C(O)R⁷, y un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo constituido por -CN, -CO₂R⁷, -COR⁷, -C(O)NR⁷R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO₂, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)R⁷, y -NR⁷C(O)OR⁷, siendo R⁷ como se ha definido arriba; y

en donde M es uno o más grupos formadores de puentes seleccionados del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R⁷)-, -(CH₂)_m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, -(CH₂)_mN(R⁷)-, -O(CH₂)_m- CHX^a-, -CX^a₂-, -S-(CH₂)_m- y -N(R⁷)(CH₂)_m-, donde m = 1-3, y X^a es halógeno.

39. Un compuesto de la Fórmula I:

(I)A - D - B

o una sal farmacéuticamente aceptablemente del mismo, en donde

D es -NH-C(O)-NH-,

A es un resto sustituido de hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: -L-(M-L¹)_q, donde L es un resto fenilo o peritoneal insustituido o sustituido unido directamente a D, L¹ comprende un resto fenilo, peritoneal o pirimidinilo sustituido, M es un grupo formador de puentes que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1 a 3; y

B es un resto fenilo o piridina sustituido o insustituido unido directamente a D,

en donde L¹ está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -SO₂R_x, -C(O)R_x y -C(NR_y)R_z,

R_y es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y;

R_z es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;

R_x es R_z o NR_aR_b, donde R_a y R_b son

a) independientemente hidrógeno,

un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno, o

-OSi(R_f)₃, donde R_f es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno; o

b) R_a y R_b forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O sustituidos con halógeno, hidroxi o sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno; o

c) uno de R_a o R_b es -C(O)-, un grupo alquileno C₁-C₅ bivalente o un grupo alquileno C₁-C₅ bivalente sustituido unido al resto L para formar una estructura cíclica que tiene al menos 5 miembros, en donde los sustituyentes del grupo alquileno C₁-C₅ bivalente sustituido se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hidroxi, y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;

donde B está sustituido, L está sustituido o L¹ está sustituido adicionalmente, los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hasta per-halo y Wn, donde n es 0-3;

en donde cada W se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO₂R⁷, -C(O)NR⁷R⁷, -C(O)-R⁷, -NO₂, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)OR⁷, -NR⁷C(O)R⁷, -Q-Ar, y restos basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO₂R⁷, -C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁷, -NO₂, -NR⁷C(O)R⁷, -NR⁷C(O)OR⁷ y halógeno hasta per-halo; seleccionándose cada R⁷ independientemente de H o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno,

en donde Q es -O-, -S-, -N(R⁷)-, -(CH₂)_m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, -(CH₂)_mN(R⁷)-, -O(CH₂)_m- CHX^a-, -CX^a₂-, -S-(CH₂)_m- y -N(R⁷)(CH₂)_m-, donde m = 1-3, y X^a es halógeno;

Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-2 miembros seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, que está sustituida opcionalmente con halógeno, hasta per-halo, y sustituida opcionalmente con Z_n1 en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO₂R⁷, -C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁷, -NO₂, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)OR⁷, -NR⁷C(O)R⁷, y un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -CN, -CO₂R⁷, -COR⁷, -C(O)NR⁷R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO₂, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)R⁷, y -NR⁷C(O)OR⁷; y

en donde M es uno o más grupos formadores de puentes seleccionados del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R⁷)-, -(CH₂)_m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, -(CH₂)_mN(R⁷)-, -O(CH₂)_m- CHX^a-, -CX^a₂-, -S-(CH₂)_m- y -N(R⁷)(CH₂)_m-, donde m = 1-3, y X^a es halógeno.

40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en donde las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto con -OH.

41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en donde las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto con un resto que tenga un hidrógeno ionizable y un valor pKa de 10 o menos.

42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en donde las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto con -OH.

43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en donde las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto con un resto que tenga un hidrógeno ionizable y un valor pKa de 10 o menos.

44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en donde los sustituyentes para B y L y sustituyentes adicionales para L¹ se seleccionan del grupo constituido por alquilo C₁-C₁₀ hasta alquilo C₁-C₁₀ per-halosustituido, CN, OH, halógeno, alcoxi C₁-C₁₀ y alcoxi C₁-C₁₀ hasta per-halosustituido.

45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en donde los sustituyentes para B y L y sustituyentes adicionales para L¹ se seleccionan del grupo constituido por alquilo C₁-C₁₀ hasta alquilo C₁-C₁₀ per-halosustituido, CN, OH, halógeno, alcoxi C₁-C₁₀ y alcoxi C₁-C₁₀ hasta per-halosustituido.

46. Un compuesto de la reivindicación 38, en donde L¹ está sustituido con C(O)R_x o SO₂R_x.

47. Un compuesto de la reivindicación 39, en donde L¹ está sustituido con C(O)R_x o SO₂R_x.

48. Un compuesto de la reivindicación 46 en donde R_x es NR_aR_b y R_a y R_b son independientemente hidrógeno y un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.

49. Un compuesto de la reivindicación 47, en donde R_x es NR_aR_b y R_a y R_b son independientemente hidrógeno y un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno.

50. Un compuesto de la reivindicación 1 que es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I seleccionado del grupo constituido por

a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftaleno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico; y

b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados del grupo constituido por cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio, cationes amonio con sustituyentes alifáticos y cationes amonio con sustituyentes aromáticos.

51. Un compuesto de la reivindicación 2, que es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I seleccionado del grupo constituido por

a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftaleno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico; y

b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados del grupo constituido por cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio, cationes amonio con sustituyentes alifáticos y cationes amonio con sustituyentes aromáticos.

52. Un compuesto de la reivindicación 33 que es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I seleccionado del grupo constituido por

a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftaleno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico; y

b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados del grupo constituido por cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio, cationes amonio con sustituyentes alifáticos y cationes amonio con sustituyentes aromáticos.

53. Un compuesto de la reivindicación 38, que es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I seleccionado del grupo constituido por:

a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftaleno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico; y

b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados del grupo constituido por cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio, cationes amonio con sustituyentes alifáticos y cationes amonio con sustituyentes aromáticos.

54. Un compuesto de la reivindicación 39 que es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I seleccionada del grupo constituido por

a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados del grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftaleno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico; y

b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados del grupo constituido por cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio, cationes amonio con sustituyentes alifáticos y cationes amonio con sustituyentes aromáticos.

55. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I, y un vehículo fisiológicamente aceptable.

56. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 2 consistente con la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo fisiológicamente aceptable.

57. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 33 consistente con la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo fisiológicamente aceptable.

58. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 38 consistente con la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo fisiológicamente aceptable.

59. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 39 consistente con la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo fisiológicamente aceptable.

60. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por

3-terc-butil-fenil-ureas de la Tabla 1 anterior;

5-terc-butil-2-metoxifenil-ureas de la Tabla 2 anterior;

5-(trifluorometil)-2-fenil-ureas de la Tabla 3 anterior;

3-(trifluorometil)-4-clorofenil-ureas de la Tabla 4 anterior;

3-(trifluorometil)-4-bromofenil-ureas de la tabla 5 anterior;

5-(trifluorometil)-4-cloro-2-metoxifenil-ureas de la Tabla 6 anterior; y

ureas 101-103 de la Tabla 7 anterior.

61. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por

las 3-terc-butil-fenil-ureas:

N-(3-terc-butilfenil)-N'-(4-(3-(N-metilcarbamoil)fenoxi)-fenil-urea y

N-(3-terc-butilfenil)-N'-(4-(4-acetilfenoxi)fenil-urea;

las 5-terc-butil-2-metoxifenil-ureas:

N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(1,3-dioxoisoindol-in-5-iloxi)fenil)-urea,

N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(1-oxoisoindolin-5-iloxi)fenil)-urea,

N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-metoxi-3-(N-metilcarbamoil)fenoxi)fenil)-urea y

N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(3-(N-metilcarbamoil)fenoxi)fenil)-urea;

las 2-metoxi-5-trifluorometil)fenil-ureas:

N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)-urea,

N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,

N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)-urea,

N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,

N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiltio)fenil)-urea,

N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea y

N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea;

las 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil-ureas:

N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,

N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,

N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)-urea y

N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea;

las 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil-ureas:

N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,

N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea,

N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiltio)fenil)-urea,

N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea y

N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-cloro-4-(2-(N-metilcarbamoil)(4-piridiloxi))fenil)-urea; y

las 2-metoxi-4-cloro-5-(trifluor