USO DE COMPUESTOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES OPIACEOS PARA LA PREVENCION Y/O TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ASOCIADAS CON LA CALCINEURINA COMO DIANA.

Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05005176EP.

Solicitante: ALCASYNN PHARMACEUTICALS GMBH.

Nacionalidad solicitante: Austria.

Dirección: LIFE SCIENCE CENTER MITTERWEG 24,6020 INNSBRUCK.

Inventor/es: SCHMIDHAMMER, HELMUT.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 14 de Octubre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/485 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína.

Clasificación PCT:

  • A61K31/485 A61K 31/00 […] › Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína.
  • A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
  • A61P17/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
  • A61P17/06 A61P […] › A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › para el tratamiento de la psoriasis.
  • A61P25/28 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P27/06 A61P […] › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes antiglaucoma o mióticos.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/04 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
  • A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/08 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.

Clasificación antigua:

  • A61K31/485 A61K 31/00 […] › Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína.
  • A61P1/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
  • A61P17/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
  • A61P17/06 A61P 17/00 […] › para el tratamiento de la psoriasis.
  • A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P27/06 A61P 27/00 […] › Agentes antiglaucoma o mióticos.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/04 A61P 3/00 […] › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
  • A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/08 A61P 37/00 […] › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/10 A61P 9/00 […] › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
USO DE COMPUESTOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES OPIACEOS PARA LA PREVENCION Y/O TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ASOCIADAS CON LA CALCINEURINA COMO DIANA.

Fragmento de la descripción:

Uso de compuestos antagonistas de receptores opiáceos para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la calcineurina como diana.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de antagonistas de receptores opiáceos, así como a sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma y/o la uveitis.

Antecedentes de la invención

Los avances en la investigación médica han dado en las últimas décadas una amplia variedad de medicamentos potentes en una amplia variedad de indicaciones. Una clase importante de estos compuestos son los antagonistas de opiáceos que se usan en el tratamiento de la adicción a fármacos y el estreñimiento inducido por opiáceos. Se han logrado grandes avances, incluyendo la preparación de medicamentos selectivos y de larga duración, que presentan además una tendencia menor hacia los efectos secundarios indeseables. Sin embargo, otros campos todavía requieren mejoras, en particular los trastornos crónicos y trastornos que afectan a una gran parte de una población dada. En relación con esto, se ha centrado mucho la atención en el desarrollo de nuevas clases de compuestos que presentan un perfil de actividad deseado con respecto a trastornos seleccionados.

Sin embargo, el desarrollo de la comprensión de los mecanismos de trastornos a nivel molecular también ha mejorado mucho en relación con las dianas biológicas que parece que son prometedoras con respecto al tratamiento de grupos más grandes de trastornos, los cuales están todos interrelacionados con una diana biológica dada.

En relación con esto, la diana calcineurina es una diana importante muy prometedora para los tratamientos de una amplia variedad de trastornos.

Objeto de la presente invención

Por consiguiente, el objeto de la presente invención es proporcionar un grupo de compuestos que permitan el tratamiento de trastornos mediante la interacción con la diana calcineurina, con el fin de permitir la prevención y/o los tratamientos de trastornos tales como el glaucoma y/o la uveitis.

Descripción de la invención

Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (1) como se define más adelante, como se definen en las reivindicaciones 1 y 7. Las realizaciones preferidas se dan a continuación y se definen en las subreivindicaciones 2 a 6 y 8 a 12.

Compuestos de fórmula (I)


en la que

R1 representa alquenilo C1-C10; cicloalquilalquilo C4-C10 en el que el cicloalquilo es cicloalquilo C3-C6 y el alquilo es alquilo C1-C4; cicloalquenilalquilo C4-C10 en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo C3-C6 y el alquilo es alquilo C1-C4; arilalquilo C7-C16 en el que arilo es arilo C6-C10 y el alquilo es alquilo C1-C6: arilalquenilo C8-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquenilo es alquenilo C2-C6;

R2 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6; alqueniloxi C1-C6; arilalquiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquiloxi es alquiloxi C1-C6; arilalqueniloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alqueniloxi es alqueniloxi C1-C6; alcanoiloxi C1-C6; arilalcanoiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquilaroiloxi es alquilaroiloxi C1-C6;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C6; alquenilo C1-C6; arilalquilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquilo es alquilo C1-C6; arilalquenilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquenilo es alquenilo C1-C6; hidroxialquilo (C1-C6); alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi C1-C6 y el alquilo es alquilo C1-C6; CO2H; CO2(alquilo C1-C6);

R4 es hidrógeno, hidroxi; alcoxi C1-C6; arilalquiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquiloxi es alquiloxi C1-C6; alqueniloxi C1-C6; alcanoiloxi C1-C6; arilalcanoiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alcanoiloxi es alcanoiloxi C1-C6; alquiloxialcoxi C2-C10 en el que alquiloxi es alquiloxi C1-C4 y alcoxi es alcoxi C1-C6;

R5 y R6 representa cada uno independientemente hidrógeno; OH; alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6; hidroxialquilo en el que el alquilo es alquilo C1-C6; halógeno; nitro; ciano; tiocianato; trifluorometilo; CO2H; CO2(alquilo C1-C6); CONH2; CONH(alquilo C1-C6); CON(alquilo C1-C6)2; amino; monoalquilamino C1-C6; dialquilamino C1-C6; cicloalquilamino C5-C6; SH; SO3H; SO3(alquilo C1-C6); SO2(alquilo C1-C6); SO2NH2; SO2NH (alquilo C1-C6); SO2NH-(arilalquilo C7-C16); SO(alquilo C1-C6); o R5 y R6 juntos forman un anillo de fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con halógeno, nitro, ciano, tiocianato; alquilo C1-C6; trifluorometilo; alcoxi C1-C6, CO2H, CO(alquilo C1-C6, amino, monoalquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, SH; SO3H; SO3(alquilo C1-C6), SO2(alquilo C1-C6), SO(alquilo C1-C6), y

X representa oxígeno; azufre; CH=CH o NR9 en el que R9 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, arilalquilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquilo es alquilo C1-C6, arilalquenilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquenilo es alquenilo C1-C6; alcanoilo C1-C6,

con la condición de que cuando R2 es hidroxi R3 no puede ser hidrógeno, excepto cuando R4 es hidrógeno, OCH2OCH3, OCH2OC2H5 o OC(Ph)3;

y sales de los mismos farmacológicamente aceptables.

Las realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula (I) son las siguientes:


en la que:

R1 es: alquenilo C1-C10; cicloalquilalquilo C4-C10 en el que el cicloalquilo es cicloalquilo C3-C6 y el alquilo es alquilo C1-C4; cicloalquenilalquilo C4-C10 en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo C3-C6 y el alquilo es alquilo C1-C4; arilalquilo C7-C16 en el que arilo es arilo C6-C10 y el alquilo es alquilo C1-C6; arilalquenilo C8-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquenilo es alquenilo C2-C6;

R2 es: alcoxi C1-C6; alqueniloxi C1-C6; arilalquiloxi C7-C16...

 

Reivindicaciones:

1. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)


en la que

R1 representa alquenilo C1-C10; cicloalquilalquilo C4-C10 en el que el cicloalquilo es cicloalquilo C3-C6 y el alquilo es alquilo C1-C4; cicloalquenilalquilo C4-C10 en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo C3-C6 y el alquilo es alquilo C1-C4; arilalquilo C7-C16 en el que arilo es arilo C6-C10 y el alquilo es alquilo C1-C6; arilalquenilo C8-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquenilo es alquenilo C2-C6;

R2 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6; alqueniloxi C1-C6; arilalquiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquiloxi es alquiloxi C1-C6; arilalqueniloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alqueniloxi es alqueniloxi C1-C6; alcanoiloxi C1-C6; arilalcanoiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alcanoiloxi es alcanoiloxi C1-C6;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C6; alquenilo C1-C6; arilalquilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquilo es alquilo C1-C6; arilalquenilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquenilo es alquenilo C1-C6; hidroxialquilo (C1-C6); alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi C1-C6 y el alquilo es alquilo C1-C6; CO2H; CO2 (alquilo C1-C6);

R4 es hidrógeno, hidroxi; alcoxi C1-C6; arilalquiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquiloxi es alquiloxi C1-C6, alqueniloxi C1-C6; alcanoiloxi C1-C6; arilalcanoiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alcanoiloxi es alcanoiloxi C1-C6; alquiloxialcoxi C2-C10 en el que alquiloxi es alquiloxi C1-C4 y alcoxi es alcoxi C1-C6;

R5 y R6 representa cada uno independientemente hidrógeno; OH; alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6; hidroxialquilo en el que el alquilo es alquilo C1-C6; halógeno; nitro; ciano; tiocianato; trifluorometilo; CO2H; CO2(alquilo C1-C6); CONH2; CONH(alquilo C1-C6); CON (alquilo C1-C6)2; amino; monoalquilamino C1-C6; dialquilamino C1-C6; cicloalquilamino C5-C6; SH; SO3H; SO3 (alquilo C1-C6); SO2 (alquilo C1-C6); SO2NH2; SO2NH(alquilo C1-C6); SO2NH-(arilalquilo C7-C20); SO(alquilo C1-C6); o R5 y R6 juntos forman un anillo de fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con halógeno, nitro, ciano, tiocianato; alquilo C1-C6; trifluorometilo; alcoxi C1-C6, CO2H, CO(alquilo C1-C6), amino, monoalquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, SH; SO3H; H; SO3(alquilo C1-C6), SO2(alquilo 1-C6), SO(alquilo C1-C6), y

X representa oxígeno; azufre; CH=CH o NR9 en el que R9 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, arilalquilo C7-C16

en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquilo es alquilo C1-C6, arilalquenilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquenilo es alquenilo C1-C6; alcanoilo C1-C6, y

en el que el arilo no está sustituido o está mono o di o trisustituido independientemente con hidroxi, halógeno, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, CO2H, CO2-alquilo(C1-C3), CONH2, CONH(alquilo C1-C3), CON(alquilo C1-C3), CON(alquilo C1-C3), amino, (monoalquil C1-C3) amino, (dialquil C1-C3)amino, cicloalquilamino C5-C6, (alcanoil C1-C3) amino, SH, SO3H, SO3-(alquilo C1-C3), SO2-(alquilo C1-C3), SO(alquilo C1-C3), alquiltio C1-C3 o alcanoiltio C1-C3; y con la condición de que cuando R2 es hidroxi, R3 no puede ser hidrógeno, excepto cuando R4 es hidrógeno, OCH2OCH3, OCH2OC2H5 o OC(Ph)3, y sales del mismo farmacológicamente aceptables, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos susceptibles a la inhibición de la calcineurina diana, en el que el trastorno es glaucoma y/o uveítis.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R1 se selecciona de alilo, cinamilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo;

R2 se selecciona de metoxi, etoxi, n-propiloxi, benciloxi, benciloxi sustituido en el anillo aromático con F, Cl, NO2, CN, CF3, CH3 o OCH3; aliloxi, cinamiloxi o 3-fenilpropiloxi;

R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o alilo;

R4 se selecciona de hidroxi, metoxi, metoximetoxi o acetiloxi;

R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno; nitro; ciano; cloro, fluoro, bromo, trifluorometilo; CO2H; CO2-CH3; CONH2; CONH-CH3; SH; SO2NH2; N(CH3)2; SO2CH3; X se selecciona de oxígeno; NH o NCH3, N-bencilo, N-alilo.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal es una sal inorgánica.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal es una sal orgánica.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

17-Alil-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

6,7-Deshidro-4,5a-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-17-(2-fenil)etil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

17-Alil-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

6,7-Deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-17-(2-fenil)etil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

17-Alil-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6,7-2',3'-indoiomorfinano x CH3SO3H;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-14-(2',6'-diclorobenciloxi)-4,5a-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b] furanomorfinano;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-14-(2',6'-diclorobenciloxi)-4,5a-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furano- morfinano x HCl;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-14-(3'-nitrobenciloxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furano- morfinano x HCl;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-(metoximetoxi)-14-(2'-naftilmetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furano- morfinano;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-14-(2'-naftilmetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]fura- nomorfinano x HCl;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-14-(2'-fluorbenciloxi)-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]fura- nomorfinano;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-14-(2'-fluorbenciloxi)-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomor- finano x HCl;

17-Cinamiloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfi- nano;

14-Cinamiloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano, Salicilato;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-14-metoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano;

17-(Ciclopropilmetil)-14-(2'-clorbenciloxi)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-(N-metoxi- metilindolo)morfinano;

17-(Ciclopropilmetil)-14-(2'-clorbenciloxi)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-14-(3'-clorbenciloxi)-6,7,2',3'-benzo[b]furanomorfi- nano x HCl;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4, 5ot-epoxi-3-hidroxi-14-(2'-clorbenciloxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfi- nano x HCl;

14-Aliloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-1'-alil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

17-(Ciclobutilmetil)-6,7-dideshidro-4,5a-epoxi-14ß-etoxi-5ß-metilindolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol, Hidrocloruro;

14ß-(Benciloxi)-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5a-epoxindolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol;

14ß-[(4-Clorobencil)oxi]-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5a-epoxindolo[2',3':6,7]morfinano-3-ol, Hidrocloruro;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5a-epoxi-14ß-[(2-fenilbencil)oxi]indolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol, Hidro- cloruro;

14ß-[(4-terc-Butilbencil)oxi]-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5a-epoxindolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol, Hi- drocloruro;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5a-epoxi-14ß-[(3-fenilpropil)oxi]indolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol.

7. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)


en la que

R1 representa alquenilo C1-C10; cicloalquilalquilo C4-C10 en el que el cicloalquilo es cicloalquilo C3-C6 y el alquilo es alquilo C1-C4; cicloalquenilalquilo C4-C10 en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo C3-C6 y el alquilo es alquilo C1-C4; arilalquilo C7-C16 en el que arilo es arilo C6-C10 y el alquilo es alquilo C1-C6; arilalquenilo C8-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquenilo es alquenilo C2-C6;

R2 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6; alqueniloxi C1-C6; arilalquiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquiloxi es alquiloxi C1-C6; arilalqueniloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alqueniloxi es alqueniloxi C1-C6, alcanoiloxi C1-C6; arilalcanoiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alcanoiloxi es alcanoiloxi C1-C6;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C6; alquenilo C1-C6; arilalquilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquilo es alquilo C1-C6; arilalquenilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquenilo es alquenilo C1-C6; hidroxialquilo C1-C6); alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi C1-C6 y el alquilo es alquilo C1-C6; CO2H; CO2(alquilo C1-C6);

R4 es hidrógeno, hidroxi; alcoxi C1-C6; arilalquiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquiloxi es alquiloxi C1-C6; alqueniloxi C1-C6; alcanoiloxi C1-C6; arilalcanoiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alcanoiloxi es al canoiloxi C1-C6; alquiloxialcoxi C2-C10 en el que alquiloxi es alquiloxi C1-C4 y alcoxi es alcoxi C1-C6;

R5 y R6 representa cada uno independientemente hidrógeno; OH; alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6; hidroxialquilo en el que el alquilo es alquilo C1-C6; halógeno; nitro; ciano; tiocianato; trifluorometilo; CO2H; CO2(alquilo C1-C6); CONH2; CONH(alquilo C1-C6); CON(alquilo C1-C6)2; amino; monoalquilamino C1-C6; dialquilamino C1-C6; cicloalquilamino C5-C6; SH; SO3H; SO3(alquilo C1-C6); SO2(alquilo C1-C6); SO2NH2; SO2NH(alquilo C1-C6); SO2NH-(arilalquilo C7-C16); SO(alquilo C1-C6); o R5 y R6 juntos forman un anillo de fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con halógeno, nitro, ciano, tiocianato; alquilo C1-C6; trifluorometilo; alcoxi C1-C6, CO2H, CO(alquilo C1-C6), amino, monoalquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, SH; SO3H; SO3 (alquilo C1-C6), SO2 (alquilo C1-C6), SO(alquilo C1-C6), y

X representa oxígeno; azufre; CH=CH o NR9 en el que R9 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, arilalquilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquilo es alquilo C1-C6, arilalquenilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquenilo es alquenilo C1-C6; alcanoilo C1-C6,

y en el que el arilo no está sustituido o está mono o di o trisustituido independientemente con hidroxi, halógeno, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, CO2H, CO2-alquilo (C1-C3), CONH2, CONH (alquilo C1-C3), CON (alquilo C1-C3), CO (alquilo C1-C3), amino, (monoalquil C1-C3) amino, (dialquil C1-C3)amino, cicloalquilamino C5-C6, (alcanoil C1-C3)amino, SH, SO3H, SO3-(alquilo C1-C3), SO2-(alquilo C1-C3), SO(alquilo C1-C3), alquiltio C1-C3 o alcanoiltio C1-C3; y con la condición de que cuando R2 es hidroxi R3 no puede ser hidrógeno, excepto cuando R4 es hidrógeno, OCH2OCH3, OCH2OC2H5 o OC(Ph)3, y sales del mismo farmacológicamente aceptables, para usar en el tratamiento y/o la prevención de trastornos susceptibles a la inhibición de la calcineurina diana, en el que el trastorno es glaucoma y/o uveitis.

8. Compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en el que

R1 se selecciona de alilo, cinamilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo;

R2 se selecciona de metoxi, etoxi, n-propiloxi, benciloxi, benciloxi sustituido en el anillo aromático con F, Cl, NO2, CN, CF3, CH3 o OCH3; aliloxi, cinamiloxi o 3-fenilpropiloxi;

R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o alilo;

R4 se selecciona de hidroxi, metoxi, metoximetoxi o acetiloxi;

R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno; nitro; ciano; cloro, fluoro, bromo, trifluorometilo; CO2H; CO2-CH3; CONH,; CONH-CH3; SH; SO2NH2; N(CH3)2; SO2CH3; X se selecciona de oxigeno; NH o NCH3, N-bencilo, N-alilo.

9. Compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (I) está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la sal es una sal inorgánica.

11. Compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la sal es una sal orgánica.

12. Compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (I) es

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4, 5a-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

17-Alil-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-14-etoxí-3-hidroxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

6,7-Deshidro-4,5a-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-17-(2-fenil)etil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

17-Alil-6, 7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

6,7-Deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-17-(2-fenil)etil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

17-Alil-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6,7-2',3'-indoiomorfinano x CH3SO3H;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-14-(2',6'-diclorobenciloxi)-4,5a-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b] furanomorfinano;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-14-(2',6'-diclorobenciloxi)-4,5a-epoxi-3-hídroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furano- morfinano x HCl;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-14-(3'-nitrobenciloxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomor- finano x HCl;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-(metoximetoxi)-14-(2'-naftilmetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furano- morfinano;

17-(Cicloprapilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-14-(2'-naftilmetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano x HCl;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-14-(2'-fluorbenciloxi)-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]fura- nomorfinano;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-14-(2'-fluorbenciloxi)-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfi- nano x HCl;

17-Cinamiloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfi- nano;

14-Cinamiloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano, Salicilato;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-14-metoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano;

17-(Ciclopropilmetil)-14-(2'-clorbenciloxi)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-(N-metoximetilindolo)morfinano;

17-(Ciclopropilmetil)-14-(2'-clorbenciloxi)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-14-(3'-clorbenciloxi)-6,7,2',3'-benzo[b]furanomorfi- nano x HCl;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-14-(2'-clorbenciloxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano x HCl;

14-Aliloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5a-epoxi-3-hidroxi-1'-alil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;

17-(Ciclobutilmetil)-6,7-dideshidro-4,5a-epoxi-14ß-etoxi-5ß-metilindolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol, Hidrocloruro;

14ß-(Benciloxi)-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5a-epoxindolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol;

14ß-[(4-Clorobencil)oxi]-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5a-epoxindolo[2',3':6,7]morfinano-3-ol, Hidrocloruro;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5a-epoxi-14ß-[(2-fenilbencil)oxi]indolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol, Hidro- cloruro;

14ß-[(4-terc-Butilbencil)oxi]-17-(ciclopropilmetil)-6,7-ideshidro-4,5a-epoxindolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol, Hidrocloruro;

17-(Ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5a-epoxi-14ß-[(3-fenilpropil)oxi]indolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol.


 

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