USO DE COMPUESTOS AGONISTAS DE LA ACTIVIDAD TUBULINA DESACETILASA DE LA PROTEINA HDAC6 EN LA ELABORACION DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS, DICHAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y SUS APLICACIONES EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES VIRALES.
Uso de compuestos agonistas de la actividad tubulina desacetilasa de la proteína HDAC6 en la elaboración de composiciones farmacéuticas,
dichas composiciones farmacéuticas y sus aplicaciones en el tratamiento de infecciones virales.
La presente invención se basa en el hecho de que el equilibrio de la acetilación/desacetilación de los microtúbulos es clave para modular la entrada de virus fusogénicos en las células eucariotas, preferentemente la entrada del virus VIH-1 en las células T, y que está regulado por la proteína HDAC6, lo que permite definir nuevas aproximaciones terapéuticas para la profilaxis y tratamiento de infecciones virales. Estas aproximaciones terapéuticas se basan en el uso de compuestos activadores de la actividad de dicha proteína HDAC6 y de las composiciones farmacéuticas que los contienen en métodos de tratamiento de dichas infecciones virales
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200602025.
Solicitante: UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: MADRID.
Inventor/es: SANCHEZ MADRID,FRANCISCO, VALENZUELA FERNANDEZ,AGUSTIN, CABRERO GARCIA,JOSE ROMAN, NARANJO SUAREZ,SALVADOR, GORDON ALONSO,MONICA, BARRERO VILLAR,MARTA.
Fecha de Solicitud: 20 de Abril de 2005.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 6 de Septiembre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/522 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. hipoxantina, guanina, aciclovir.
Clasificación PCT:
- A61K31/522 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. hipoxantina, guanina, aciclovir.
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Fragmento de la descripción:
Uso de compuestos agonistas de la actividad tubulina desacetilasa de la proteína HDAC6 en la elaboración de composiciones farmacéuticas, dichas composiciones farmacéuticas y sus aplicaciones en el tratamiento de infecciones virales.
La presente invención se basa en el hecho de que el equilibrio de la acetilación/desacetilación de los microtúbulos es clave para modular la entrada de virus fusogénicos en las células eucariotas, preferentemente la entrada del virus VIH-1 en las células T, y que está regulado por la proteína HDAC6, lo que permite definir nuevas aproximaciones terapéuticas para la profilaxis y tratamiento de infecciones virales. Estas aproximaciones terapéuticas se basan en el uso de compuestos activadores de la actividad de dicha proteína HDAC6 y de las composiciones farmacéuticas que los contienen en métodos de tratamiento de dichas infecciones virales.
Sector de la técnica
La presente invención se enmarca en el desarrollo de nuevas composiciones farmacéuticas para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades provocadas por virus fusogénicos, y más preferentemente por el virus VIH-1. Por lo tanto, debe adscribirse al sector farmacológico y biomédico de las enfermedades virales.
Estado de la técnica
El proceso de infección de células eucariotas por virus con envoltura o fusogénicos requiere de la fusión de las membranas plasmática o endosomal de la célula huésped con la viral. Esta reacción está catalizada por proteínas específicas de la envoltura del virus, denominadas proteínas de fusión, que permiten sobrepasar las barreras energéticas del proceso. Por ejemplo, la penetración de Retrovirus en células permisivas para la infección puede ocurrir por fusión de membrana de forma dependiente o independiente del pH. El primer caso es propio del virus de la gripe (T. Stegmann, A. Helenius. Influenza Virus Fusion: from models toward a mechanism, in: J. Bentz (Ed.). Viral Fusion Mechanisms, CRC Press, Boca Raton, FL (1993, pp. 89-111)), del virus Semliki Forest (R. Bron, et al., 1993. EMBO J. 12: 693-701), y el segundo caso del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y simios (SIV) (M.O. McClure, et al., 1988. EMBO J. 7: 513-518) o del virus Sendai (D. Hoekstra et al., 1985. Biochemistry 24: 4739-4745). Hay que destacar que ambos procesos son mecanísticamente similares, salvo que la fusión de membrana tiene lugar en endosomas o en la superficie de la célula diana, respectivamente (I. Martín, et al., 1999. Advance Drug Delivery Reviews 38: 233-255). Durante el proceso de fusión las proteínas virales de fusión interaccionan simultáneamente con las membranas celular y viral, favoreciendo la formación del poro de fusión (T.H. Sollner, 2004. Current Opinión in Cell Biology 16: 429-435). La mayoría de las proteínas virales de fusión que se conocen interaccionan con la envoltura viral a través de su dominio de transmembrana, que conecta la región intraviral (o citoplasmática, en las células infectadas) con el ectodominio de la proteína de fusión. Por otra parte, se acepta que la interacción de la proteína de fusión viral con la membrana de la célula diana involucra un dominio altamente hidrofóbico, de unos 15 residuos aminoacídicos, denominado péptido de fusión (S.G. Peisajovich, et al., 2003. BBA 1614: 122-129). Este segmento se encuentra localizado en la región N-terminal de las proteínas de fusión, como ocurre en la mayoría de los ortomixovirus, paramixovirus y otros retrovirus relacionados (J. White et al., 1983. Q. Rev. Biopohys. 16: 151-195; B.M. Blumberg et al., 1985. J. Gen. Virol. 66: 317-331; W.R. Gallaher. 1987. Cell 50: 327-328), o en el interior del ectodominio de la proteína de fusión como en los casos del virus del Sarcoma de Rous (E. Hunter et al., 1983. J. Virol. 46: 920-936), del virus de la Estomatitis Vesicular (M.A. Whitt, et al., 1990. J. Virol. 64: 4907-4913) y del virus Ébola (W.R. Gallaher. 1996. Cell 85: 477-478). Generalmente, se acepta que cada proteína de fusión viral contiene un único péptido de fusión, el cual es responsable directo de la desestabilización de la membrana celular e iniciador de la formación del poro de fusión, aunque no se puede obviar la participación de otras regiones de las proteínas de fusión viral en la formación del poro de fusión (S.G. Peisajovich, et al., 2003. BBA 1614: 122-129).
Las proteínas de fusión se clasifican en dos grupos principales: Tipo I (ej. Virus de la gripe, ébola, HIV y Measles) y tipo II (virus del Dengue, de la fiebre amarilla y de la encefalitis) (Revisiones en, T.H. Sollner. 2004. Current Opinión in Cell Biology 16: 429-435; A.E. Smith and A. Helenius, 2004. Science 304: 237-242). Las proteínas de Tipo I consisten en glucoproteínas que se ensamblan en homotrímeros, los cuales se asocian entre sí a través de estructuras alargadas con forma de espiral enrollada, en cuya región N-terminal se localiza el péptido de fusión. La liberación de energía que se produce durante la inserción del péptido en la membrana celular, permite la aproximación de las membranas viral y celular de forma focalizada, generándose el poro de fusión (Revisión en, A.E. Smith and A. Helenius, 2004. Science 304: 237-242). Las proteínas de Tipo II son propias de Flavivirus y virus alfa (Revisión en, A.E. Smith and A. Helenius, 2004. Science 304: 237-242), se caracterizan por poseer secuencias de fusión internas, y se sintetizan y ensamblan en la superficie viral como heterodímeros con otras proteínas de membrana. A pH bajo, se produce un cambio en la estructura cuaternaria de los heterocomplejos, permitiendo la disociación de la proteína de fusión viral del heterodímero, y favoreciendo la reagrupación entre sí de las proteínas de fusión para formar homotrímeros activos y funcionales (Revisión en, A.E. Smith and A. Helenius, 2004. Science 304: 237-242).
Por otro lado, el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) es el agente etiológico del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) (F. Barre-Sinoussi, et al., 1983. Science 200:868-871). El VIH de tipo 1 (HIV-1) infecta principalmente células CD4+ como linfocitos T, monocitos y células dendríticas, a nivel de los órganos linfoides y las mucosas de las regiones de entrada viral (A.S. Fauci, 1988. Science 239: 617-622; S. Patterson, et al., 1994. Res. Virol. 145: 171-176). La infección por VIH-1 necesita de una interacción de alta afinidad entre las glucoproteínas de la envuelta del virus, gp120/gp41, con el receptor CD4 (A.G. Dalgleish, et al., 1984. Nature 312: 763-767; P.J. Maddon, et al., 1986. Cell 47: 333-348) y requiere además de la asociación con receptores de quimiocinas, principalmente CCR5 (H. Choe, et al., 1996. Cell 85: 1135-1148,H. Deng, et al., 1996. Nature 381: 661-666; T. Dragic, et al., 1996. Nature 381: 667-673) y CXCR4 (Y. Feng, et al., 1996. Science 272: 872-877), denominados co-receptores. Así, se ha propuesto que la unión secuencial de la proteína viral gp120 con CD4, y con uno de los co-receptores, induce cambios conformacionales específicos en gp41, permitiendo así la fusión viral con la membrana plasmática celular y la formación del poro de fusión (H. Choe, et al., 1996. Cell 85: 1135-1148). El co-receptor utilizado por el VIH-1 determina el tropismo de la cepa viral. En consecuencia, los virus que utilizan el receptor CCR5 se denominan R5 trópicos y los que utilizan CXCR4, X4 trópicos (E.A. Berger, et al., 1999. Annu. Rev. Immunol. 17: 657-700).
Desde un punto de vista clínico, los virus VIH-1 R5 infectan monocitos y macrófagos, y se implican en la transmisión horizontal (M.T. Roos, et al., 1992. J. Infect. Dis. 165: 427-432) y vertical (G. Scarlatti, et al., 1993. Virology 197: 624-629) del virus, prevaleciendo en la fase seropositiva asintomática de la enfermedad. En etapas avanzadas de la enfermedad, los virus VIH-1 X4, que infectan principalmente linfocitos T CD4 (E.A. Berger, et al., 1999. Annu. Rev. Immunol. 17: 657-700), se convierten en la cepa predominante, detectándose en un 50% de los enfermos infectados por el VIH-1 (M. Tersmette, et al., 1988. J. Virol. 62: 2026-2032; R.I. Connor, et al., 1997. J. Exp. Med. 185:621-628). La fase de progresión de la enfermedad se caracteriza, además, por un aumento de la carga viral (viremia) y una disminución rápida y dramática de linfocitos T CD4+ (G. Pantaleo and A.S. Fauci, 1996. Annu. Rev. Microbiol. 50: 825-854), que se relaciona con el colapso general del sistema inmune, y se considera factor clave en la evolución del SIDA (J.D. Lifson, et al., 1986. Science 232: 1123-1127; H. Blaak, et...
Reivindicaciones:
1. Uso de un compuesto agonista de la actividad tubulina desacetilasa de la proteína HDAC6, constituido por una xantina o sus derivados, en la elaboración de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la profilaxis y tratamiento de enfermedades de mamíferos, ya sean humanos u otros animales, provocadas por la entrada e infección de un virus fusogénico de células eucariotas.
2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque el virus fusogénico pertenece al siguiente grupo: el virus de la gripe, el virus Semliki Forest, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la inmunodeficiencia simia (SIV), el virus Sendai, el virus del Sarcoma de Rous, el virus de la Estomatitis Vesicular, el virus Ébola, el virus Measles, virus del Dengue, el virus de la fiebre amarilla y de la encefalitis.
3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque el virus fusogénico es el virus VIH-1.
4. Uso de un compuesto según las reivindicaciones anteriores caracterizado porque la célula eucariota de un mamífero es un linfocito T humano.
5. Composición farmacéutica o un medicamento para el tratamiento de enfermedades, desórdenes o patologías que cursan con la entrada e infección de un virus fusogénico en una célula eucariota caracterizada porque comprende un compuesto agonista de la proteína HDAC6 humana, constituido por una xantina o sus derivados, en cantidad terapéuticamente efectiva junto con, opcionalmente, uno o más adyuvantes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
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