USO DE CEPAS DEL VIRUS PARAPOX OVIS CONTRA FIBROSIS DE ORGANOS.

La presente invención se refiere al uso en seres humanos de parapoxvirus inactivados en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades que están acompañadas por una elevada deposición de colágeno,

pudiendo estar afectados tanto órganos internos, por ejemplo el hígado, como la piel y sus anejos. Se refiere especialmente a fibrosis hepática o a cirrosis hepática como consecuencia de hepatitis viral o a enfermedades hepáticas inducidas por el etanol, así como a fibrosis quística

Uso de cepas del virus Parapox ovis contra fibrosis de órganos.

La presente invención se refiere al uso en seres humanos de cepas aisladas de Parapoxvirus ovis de las cepas orf-11, Greek orf strain 176, Greek orf strain 155, cepas aisladas New Zealand (NZ) NZ2, NZ7 y NZ10 en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades que van acompañadas de una elevada deposición de colágeno pudiendo estar afectados tanto los órganos internos como, por ejemplo, el hígado como también la piel y sus estructuras anejas. Especialmente se refiere a fibrosis hepática o cirrosis hepática tras hepatitis víricas o enfermedades hepáticas inducidas por etanol, así como fibrosis quística.

Otro objeto de la invención se refiere al uso de Parapoxvirus ovis D 1701 solo para la preparación de fármacos y preparaciones farmacéuticas con efecto preventivo o curativo sobre fibrosis de órganos del ser humano.

Además de las cepas de partida, también se refiere a las variantes obtenidas mediante subcultivo y/o adaptación a determinadas células, por ejemplo WI 38. Además de los virus completos, también son adecuados partes o fragmentos de estos virus. Por partes se entiende fragmentos genómicos o subgenómicos expresados mediante vectores adecuados, por ejemplo, Vaccinia en sistemas adecuados como cultivos de fibroblastos. Por fragmentos se entiende las fracciones obtenidas mediante purificación bioquímica como cromatografía o las partículas obtenidas después de aplicar procedimientos físicos como disgregación con ultrasonidos.

Se sabe que Parapoxvirus puede estimular la reacción inmunológica no específica de vertebrados. Baypamun®, una preparación de Parapoxvirus ovis químicamente inactivado, cepa D1701, se utiliza en animales para la profilaxis, metafilaxis y terapia de enfermedades infecciosas, así como para la prevención de enfermedades inducidas por el estrés.

La patente DE 3 504 940 A (Mayr, Anton) enseña el efecto favorable de Baypamun® en estados como la inmunoinsuficiencia mediante irradiación rica en energía, quimioterapia, SIDA, inmunodepresión, lesiones asociadas a la edad, así como efectos desintoxicantes, pero no a la reducción inmediata de una fibrosis hepática. Además, el documento DE 3 504 940 enseña que Baypamun® como complemento respalda la eficacia de una terapia tumoral y que protege a recién nacidos de enfermedades provocadas por una defensa inmunológica materna insuficiente.

El documento WO 95/22978 describe el uso de una composición que contiene al menos dos o más cepas de Parapoxvirus como inductores de paramunidad, es decir, para la estimulación inespecífica del sistema inmunitario.

El documento WO 97/38724 describe el uso de una composición llamada "Conpind" que está constituida por las dos cepas víricas Parapoxvirus ovis D1701 y Avipoxvirus gallinae como inductores de paramunidad.

A partir del presente estado de la ciencia, ahora se ha encontrado de manera sorprendente que la administración de Parapoxvirus inactivado puede reducir o prevenir la fibrosis hepática. En modelos de animales, este efecto se encontró en el caso de fibrosis hepática inducida por tetraclorometano que se basa en una lesión hepática tóxica y en el caso de fibrosis hepática inducida por suero heterólogo, en la que no se produce una inflamación del hígado. Además, es sorprendente el grado del efecto terapéutico: la producción excesiva de colágeno en la fibrosis hepática se inhibe en el modelo de tetraclorometano hasta el 60%, en el modelo de suero se inhibe casi completamente. Acorde con estos resultados de experimentos a largo plazo, después de la administración única de tetraclorometano ahora pudo mostrarse que Baypamun® y las preparaciones obtenidas a partir de las cepas anteriormente mencionadas del Parapoxvirus ovis inhiben la transformación de las células estrelladas hepáticas en células del tipo miofibroblastos productores de colágeno.

La fibrosis hepática o cirrosis hepática puede producirse por diferentes noxas como, por ejemplo, infecciones víricas y alcoholismo, pero los diferentes patomecanismos desembocan en un trayecto final común, la producción de colágeno. Como muestran los resultados experimentales en animales de los modelos no infecciosos anteriormente expuestos, la administración de virus Parapox inactivados previene sorprendentemente la deposición de colágeno independientemente de la noxa inductora. Por tantos, los virus Parapox abren un novedoso principio de terapia para ejercer un efecto sobre el trayecto final común a todas las enfermedades que conducen a fibrosis.

Este efecto también sugiere una terapia especialmente eficaz de la fibrosis hepática víricamente inducida con preparaciones del virus Parapox ya que para tales preparaciones se conocen efectos inmunoestimulantes adicionales.

El fuerte efecto antifibrótico ahora descubierto de Baypamun® abre la posibilidad de utilizar Baypamun® o preparaciones de NZ2 como patrón de referencia para la evaluación de efectos antifibróticos en ensayos para descubrir sustancias antifibróticas.

Los virus Parapox inactivados o sus variantes y preparaciones obtenidas a partir de las cepas anteriormente mencionadas también poseen un espectro de acción antifibrótico universal y, por tanto, son adecuados no sólo para la profilaxis y la terapia de enfermedades fibróticas del hígado, sino también en enfermedades fibróticas de otros órganos como, por ejemplo, del pulmón, del páncreas, del corazón y de la piel. Se prefiere especialmente el uso de cepas aisladas del virus Parapox en la profilaxis y el tratamiento de fibrosis hepática y cirrosis hepática.

Dependiendo del planteamiento clínico, el agente terapéutico basado en Parapoxvirus se administra sistémicamente, es decir, por ejemplo intramuscularmente, subcutáneamente, intraperitonealmente, intravenosamente, por vía oral, por inhalación o localmente. En este caso, Parapoxvirus se presenta o purificado y liofilizado y se suspende en un disolvente adecuado inmediatamente antes de la administración o se presenta en otra formulación adecuada o se presenta en una forma de hbox{administración por vía oral resistente a los jugos gástricos u otra forma de administración por vía oral.

En este caso pueden ser necesarias varias administraciones o tratamiento a largo plazo según esquemas cronológicos que se corresponden con los requisitos del planteamiento clínico.

La presente invención se refiere al uso de cepas aisladas del virus Parapox para la preparación de fármacos con efecto preventivo o curativo sobre fibrosis de órganos del humano. Las cepas aisladas del virus Parapox se obtienen a partir de las cepas D1701, orf-11, Greek orf strain 176, Greek orf strain 155, así como de las cepas New Zealand (NZ) para la preparación de fármacos con efecto preventivo o curativo sobre fibrosis de órganos del humano. Preferiblemente se usan cepas New Zealand (NZ), las cepas NZ2, NZ7 y NZ10, para la preparación de fármacos con efecto preventivo o curativo sobre fibrosis de órganos del ser humano, prefiriéndose especialmente la cepa NZ2. Además, los virus Parapox anteriormente descritos pueden modificarse mediante subcultivo o adaptación a células adecuadas y tales virus Parapox obtenidos mediante subcultivo o adaptación usarse para la preparación de fármacos con efecto preventivo o curativo sobre fibrosis de órganos del ser humano, pudiendo usarse para el subcultivo o la adaptación, por ejemplo, células humanas como WI-38, MRC-5, células bovinas como BK-K13A47/Reg o MDBK y células ovinas como MDOK. También pueden usarse partes o fragmentos de los virus Parapox previamente mencionados para la preparación de fármacos con efecto preventivo o curativo sobre fibrosis de órganos del ser humano. Por partes se entiende fragmentos genómicos o subgenómicos expresados mediante vectores adecuados como virus de la variolovacuna en sistemas adecuados como cultivos de fibroblastos y por fragmentos las fracciones obtenidas mediante purificación bioquímica como cromatografía de partículas víricas expresadas o físicamente desintegradas, por ejemplo, mediante la acción de ultrasonidos. Otro objeto de la invención es el uso de las cepas anteriormente descritas de Parapoxvirus ovis o de las modificaciones obtenidas a partir de ellas como se describe previamente en combinación con otros agentes para la preparación de fármacos y preparaciones farmacéuticas con efecto preventivo o curativo sobre fibrosis de órganos del ser humano, así como el uso de Baypamun® solo o en combinación con otros agentes para la preparación...

1. Uso de cepas aisladas del virus Parapox de las cepas orf-11, Greek orf strain 176, Greek orf strain 155, o de las cepas New Zealand (NZ) NZ2, NZ7 y NZ10 para la preparación de fármacos con efecto preventivo o curativo sobre fibrosis de órganos del ser humano.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que se usan tales virus Parapox que se modificaron mediante subcultivo o adaptación a células adecuadas.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que para el subcultivo o la adaptación se usan células humanas como WI-38, MRC-5, células bovinas como BK-K13A47/Reg o MDBK y células ovinas como MDOK.

4. Uso según una de las reivindicaciones 1 - 3 en combinación con otros agentes para la preparación de fármacos y preparaciones farmacéuticas con efecto preventivo o curativo sobre fibrosis de órganos del ser humano.

5. Uso de Parapox ovis D 1701 solo para la preparación de fármacos y preparaciones farmacéuticas con efecto preventivo o curativo sobre fibrosis de órganos del ser humano.

6. Uso de Parapox ovis D 1701 o preparaciones de NZ2 como patrón de referencia para la evaluación de efectos antifibróticos en ensayos para descubrir sustancias antifibróticas.

7. Uso de Parapox ovis D 1701 según la reivindicación 5, en el que las preparaciones farmacéuticas y los fármacos son adecuados para administración por vía oral.

8. Uso de una preparación de Parapoxvirus ovis químicamente inactivado, cepa D 1701, solo para preparar una preparación farmacéutica con efecto preventivo o curativo sobre fibrosis de órganos del ser humano.