USO DE ANTICUERPOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE IL-10 PARA INHIBIR LA INDUCCIÓN POR IL-TIF/IL-21 DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA.

El uso de un anticuerpo antagonista del IL-10Rß en la preparación de un medicamento para la inhibición de la inducción por IL-TIF/IL-21 de una respuesta de (a) un polipéptido que tiene una secuencia seleccionada entre la SEC ID Nº:

40, SEC ID Nº: 41 y SEC ID Nº: 43; o (b) un polipéptido que tiene una identidad en aminoácidos de al menos el 60% respecto de un polipéptido de (a)

CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La presente invención se refiere al uso de un anticuerpo antagonista de IL10Rβ en la inhibición de la inducción de una respuesta de fase aguda mediante ILTIF/IL-21. [0002] También se describen moléculas de ácidos nucleicos recién aisladas y sus usos. Se ha demostrado que las moléculas de ácidos nucleicos están reguladas en exceso por la citocina interleucina-9 ("IL-9"). Además se describen las proteínas codificadas por las anteriores. Estas moléculas se han descrito como "factores inducibles derivados de células T" o "TIF"; no obstante, desde ahora, se conocen como "interleucina 21" o "IL-21", así como "IL-TIF". Por esta razón, en el presente documento los términos se usarán de manera intercambiable. Estas moléculas de ácidos nucleicos codifican proteínas que inducen la activación de STAT en las células. Se pueden usar, por ejemplo, en la estimulación de la regeneración de tejidos diana. Además, se pueden usar sus inhibidores o antagonistas para retrasar, evitar o inhibir la diferenciación de otros tejidos.

ANTECEDENTES Y TÉCNICA ANTERIOR [0003] La última década ha visto como se ha expandido tremendamente el conocimiento del sistema inmunitario y su regulación. Un área de interés particular ha sido la investigación de las proteínas y glicoproteínas que regulan el sistema inmunitario. Una de las familias de estas moléculas mejor conocidas son las citocinas. Se trata de moléculas que están involucradas en la "comunicación" de las células entre sí. Se ha encontrado que miembros individuales de la familia de las citocinas están involucrados en una amplia variedad de dolencias patológicas, tales como el cáncer y las alergias. Aunque algunas veces las citocinas están involucradas en la patología de la dolencia, también se sabe que son terapéuticamente útiles. [0004] Las interleucinas son un tipo de citocina. La bibliografía sobre interleucinas es vasta. Un listado a modo de ejemplo, pero de ningún modo exhaustivo, de las patentes en este área incluyen la patente de EE.UU. Nº 4.778.879 de Mertelsmann y col.; patente de EE.UU. Nº 4.490.289 de Stern; patente de EE.UU. Nº

4.518.584 de Mark y col.; y patente de EE.UU. Nº 4.851.512 de Miyaji y col., todas ellas que se refieren a la interleucina-2 o "IL-2". Se han expedido patentes adicionales que se refieren a la interleucina-1 ("IL-1"), tales como la patente de EE.UU. Nº

4.808.611 de Cosman. La descripción de todas estas patentes se incorpora al presente documento por referencia. Patentes más recientes sobre interleucinas diferentes

incluyen las patentes de EE.UU. Nº 5.694.234 (IL-13); 5.650.492 (IL-12); 5.700.664,

5.371.193 y 5.215.895 (IL-11); 5.728.377, 5.710.251, 5.328.989 (IL-10); 5.580.753, 5.587.302, 5.157.112, 5.208.218 (IL-9); 5.194.375, 4.965.195 (IL-7); 5.723.120,

5.178.856 (IL-6), y 5.017.691 (IL-4). Incluso una revisión somera de esta bibliografía de patentes muestra la diversidad de las propiedades de los miembros de la familia de la interleucina. Se puede asumir que la gran familia de citocinas muestra una diversidad incluso superior. Véase, por ejemplo, Aggarwal y col., ed., Human Cytokines: Handbook For Basic And Clinical Research (Blackwell Scientific Publications, 1992), Paul, ed., Fundamental Immunology (Raven Press, 1993), pg 763836, "T-Cell Derived Cytokines And Their Receptors", y "Proinflammatory Cytokines and Immunity". [0005] Las relaciones entre las diversas citocinas son complejas. Como se puede observar de las referencias citadas en el presente documento, a medida que se incrementa o se reduce el nivel de una citocina particular, esto puede afectar a los niveles de otras moléculas producidas por un sujeto, ya sea directa o indirectamente. Entre las moléculas afectadas están otras citocinas. [0006] La linfoquina IL-9, denominada previamente "P40", es una molécula derivada de células T que se identificó originalmente como un factor que sostiene un crecimiento permanente independiente de antígenos de líneas celulares de T4. Véase, por ejemplo, Uyttenhove y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 85: 6934 (1988), y Van Snick y col., J. Exp. Med. 169: 363 (1989) y Simpson y col., Eur. J. Biochem. 183: 715 (1989). [0007] La actividad de IL-9 se observó por primera vez sobre líneas celulares de T4 restringidas, que no muestran actividad sobre CTL o células T recién aisladas. Véanse, por ejemplo, Uyttenhove y col., anteriormente, y Schmitt y col., Eur. J. Immunol. 19: 2167 (1989). Este intervalo de actividad se expandió cuando los experimentos demostraron que la IL-9 y la molécula denominada factor III de crecimiento de células T ("TCGF III") eran idénticas a la MEA (actividad que aumenta el crecimiento de mastocitos), un factor que potencia la respuesta proliferativa de mastocitos derivados de médula ósea a IL-3, como describe en Hültner y col., Eur. J. Immunol. y en la patente de EE.UU. Nº 5.164.317. También se encontró que la forma humana de la IL-9 estimula la proliferación de la leucemia megacarioblástica. Véase Yang y col., Blood 74: 1880 (1989). El trabajo sobre la IL-9 ha demostrado que también ayuda en la formación de colonias eritroides (Donahue y col., Blood 75(12): 2271-2275 (6-15-90)); promueve la proliferación de la formación de eritroides y mieloides (Williams y col., Blood 76: 306-311 (9-1-90); y ayuda en la maduración de clones de BFU-E de origen adulto y fetal (Holbrook y col., Blood 77(10): 2129-2134 (5-15-91)). La expresión de IL-9 se ha relacionado con la enfermedad de Hodgkins y con el linfoma anaplásico de células grandes (Merz y col., Blood 78(8): 1311-1317 (91-90)). Los análisis genéticos de ratones que eran susceptibles o resistentes al desarrollo de hiperrespuesta bronquial han desentrañado en este modelo una relación con el gen IL-9, así como una correlación entre la producción de IL-9 y la susceptibilidad (Nicolaides y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 13175-13180, 1997). Los estudios genéticos en seres humanos también apuntan a los genes IL-9 y IL-9R como candidatos para el asma (Doull y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 153, 1280-1284, 1996; Holroyd y col., Genomics 52, 233-235, 1998). Además, los ratones transgénicos en IL-9 permitieron la demostración de que un aumento en la expresión de IL-9 daba como resultado mastocitosis pulmonar, hipereosinofilia, hiperrespuesta bronquial y niveles elevados de IgE (Temann y col., J. Exp. Med. 188, 1307-1320, 1998; Godfraind y col., J. Immunol. 160, 3989-3996, 1998; McLane y col., Am. J. Resp. Cell. Mol. 19:713-720 (1999)). Tomadas en conjunto, estas observaciones sugieren poderosamente que la IL-9 desempeña un papel importante en esta enfermedad. Trabajos adicionales han implicado la IL-9 y muteínas de esta citocina en el asma y alergias. Véase, por ejemplo, los documentos WO 97/08321 (Levitt, y col.), y WO 98/24904 (Levitt, y col.). [0008] Se sabe que la IL-9 afecta a los niveles de otras moléculas en sujetos. Véanse, Louahed y col., J. Immunol. 154: 5061-5070 (1995); Demoulin y col., Mol. Cell. Biol. 16: 4710-4716 (1996). Se reconocerá que las moléculas afectadas tienen sus propias funciones en sistemas biológicos. Por ejemplo, Demoulin y col. demuestran que muchas de las actividades conocidas de la IL-9 están mediadas por la activación de factores de transcripción STAT. Como tal, hay un interés continuo en intentar identificar moléculas cuya presencia y/o niveles se vean afectado por otras moléculas, tales como las citocinas. [0009] La siguiente descripción describe esas moléculas. Se encontró que moléculas de ácidos nucleicos que codifican las proteínas de la invención se expresaban en presencia de IL-9, pero no en su ausencia. Por tanto, esas moléculas son, entre otros, "marcadores" de la expresión o el efecto de la IL-9 en un sujeto. Estas moléculas denominadas anteriormente factores inducibles derivados de células T o "TIF" ahora se denominan interleucina-21, o "IL-21". Éstas y otras características de la invención se apreciarán con la siguiente descripción. El documento WO 00/24578 describe el aislamiento de moléculas de ácidos nucleicos descritas como factores inducibles derivados de células T (TIF) que están reguladas en exceso por la IL-9 y que inducen la activación de STAT en células. Dumoutier y col., J. Immunology (2000) 164:1814-1819 describen la clonación y caracterización de IL-TIF y demuestran que esto está inducido por la IL-9 en linfomas tímicos, células T y mastocitos y por lectinas en esplenocitos recién aislados. La proteína muestra una identidad en aminoácidos del 22% con la IL-10. El documento US 5.843.697 describe la preparación de células recombinantes...

1. El uso de un anticuerpo antagonista del IL-10Rβ en la preparación de un medicamento para la inhibición de la inducción por IL-TIF/IL-21 de una respuesta de fase aguda, en la que dicha IL-TIF/IL-21 se selecciona entre:

(a) un polipéptido que tiene una secuencia seleccionada entre la SEC ID Nº: 40, SEC ID Nº: 41 y SEC ID Nº: 43; o

(b) un polipéptido que tiene una identidad en aminoácidos de al menos el 60% respecto de un polipéptido de (a).

2. Un anticuerpo antagonista del IL-10Rβ para su uso en la inhibición de la inducción por IL-TIF/IL-21 de una respuesta de fase aguda, en la que dicha IL-TIF/IL-21 se selecciona entre:

(a) un polipéptido que tiene una secuencia seleccionada entre la SEC ID Nº: 40, SEC ID Nº: 41 y SEC ID Nº: 43; o

(b) un polipéptido que tiene una identidad en aminoácidos de al menos el 60% respecto de un polipéptido de (a).

3. El uso de la reivindicación 1, en el que la inhibición de la inducción por IL-TIF/IL-21 de una respuesta de fase aguda da como resultado la inhibición de la inducción de una proteína de fase aguda seleccionada entre amiloide A sérico humano, anti-quimotripsina α1 y haptoglobina.

4. El anticuerpo antagonista del IL-10Rβ para el uso de la reivindicación 2, en el que la inhibición de la inducción por IL-TIF/IL-21 de una respuesta de fase aguda da como resultado la inhibición de la inducción de una proteína de fase aguda seleccionada entre amiloide A sérico humano, anti-quimotripsina α1 y haptoglobina.

5. Un procedimiento para la inhibición de la inducción por IL-TIF/IL-21 de una proteína de fase aguda in vitro que comprende la puesta en contacto de una célula susceptible a la inducción por IL-TIF/IL-21 de una proteína de fase aguda con un anticuerpo antagonista que se une específicamente a una molécula IL-10Rβ en una cantidad suficiente para inhibir la inducción por IL-TIF/IL-21 de una proteína de fase aguda, en la que dicha IL-TIF/IL-21 se selecciona entre:

(a) un polipéptido que tiene una secuencia seleccionada entre la SEC ID Nº: 40, SEC ID Nº: 41 y SEC ID Nº: 43; o

(b) un polipéptido que tiene una identidad en aminoácidos de al menos el 60% respecto de un polipéptido de (a); y en la que dicha proteína de fase aguda es amiloide A sérico humano, antiquimotripsina α1 y haptoglobina.