Uso de un gel hidroalcohólico que comprende un esteroide en la ruta sintética de la testosterona,

uno o más alcoholes C1-C4, un agente potenciador de la penetración, un espesante y agua, para la fabricación de un medicamento para mejorar la eficacia de un producto farmacéutico útil para tratar la disfunción eréctil en un sujeto masculino, en el que el medicamento se administra por vía percutánea a un sujeto, en el que el producto farmacéutico es un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5

Procedimiento para tratar la disfunción eréctil y aumentar la libido en hombres.

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de Patente de Estados Unidos de Nº de Serie 09/651.777, titulada, "Composición Farmacéutica y Procedimiento para Tratar el Hipogonadismo", presentada el 30 de agosto de 2000, en propiedad conjunta de Unimed Pharmaceuticals, Inc., el único cesionario de la presente solicitud.

Antecedentes de la invención

A. Rendimiento Sexual, Disfunción Eréctil ("DE") y Libido en Hombres

1. Rendimiento Sexual y DE

El "rendimiento sexual", como se usa en el presente documento, se refiere generalmente a la capacidad de un hombre para tener un orgasmo, obtener una erección o involucrarse en una masturbación o relación sexual. La "impotencia" es un tipo de rendimiento sexual deficiente. La impotencia o "disfunción eréctil", como se usa en el presente documento, se refiere generalmente a la incapacidad de un hombre para lograr una erección con una rigidez suficiente para la penetración vaginal el 25% o más de las veces que lo intenta.

Un número tan elevado como 45 millones de hombres tienen cierto grado de disfunción eréctil. Se cree que al menos 10 millones de hombres norteamericanos -aproximadamente el 9% de la población adulta- sufren de impotencia. El índice aumenta con la edad. Por lo tanto, la impotencia afecta a aproximadamente el 10% de los hombres de más de 60 años, al 25% de los hombres de más de 70 años, al 40% de los hombres de más 80 años y a más de la mitad de los de más de 90 años. En parejas jóvenes, la incidencia de impotencia es de aproximadamente el 7%. Un tercio de los hombres de edad avanzada que están recibiendo tratamiento médico también tienen dificultades con la función eréctil.

A lo largo de la década pasada, la perspectiva médica sobre las causas de la impotencia ha cambiado. La sabiduría popular solía atribuir casi todos los casos de impotencia a factores psicológicos. Los investigadores estiman ahora que entre el 70% y el 80% de los casos de impotencia están causados principalmente por problemas médicos. Los factores de riesgo para la impotencia incluyen hipogonadismo, ateroesclerosis, hipertensión, diabetes mellitus, depresión y otras enfermedades emocionales o psicológicas, cirugía pélvica, insuficiencia renal, esclerosis múltiple, ictus, algunos tipos de epilepsia y alcoholismo. Otro factor de riesgo es la toma de cualquiera de una diversidad de fármacos, incluyendo medicaciones cardiovasculares, o fármacos que afectan al sistema nervioso central, ciertas preparaciones hormonales, heroína y cocaína.

Actualmente, el 90% de todos los casos de impotencia se tratan con VIAGRA® (citrato de sildenafilo USP). Otros fármacos útiles en el tratamiento de la impotencia incluyen, pero sin limitación: pentoxifilina (TRENTAL®), clorhidrato de yohimbina (ACTIBINE®, YOCON®, YOHIMEX®), apomorfina (UPRIMA®), alprostadil (el sistema MUSE®, TOPIGLAN®, CAVERJECT®), papaverina (PAVABID®, CERESPAN®) y fentolamina (VASOMAX®, REGITINE®).

Estos productos farmacéuticos actúan mediante una diversidad de mecanismos fisiológicos. Por ejemplo, el mecanismo fisiológico de la erección del pene implica la liberación de óxido nítrico ("NO") en el cuerpo cavernoso durante la estimulación sexual. El NO activa después la enzima guanilato ciclasa, que da como resultado niveles aumentados de monofosfato de guanosina cíclico ("GMPc"), produciendo la relajación del músculo liso en el cuerpo cavernoso y permitiendo un flujo de entrada de sangre. La VIAGRA® no tiene efecto relajante directo sobre el cuerpo cavernoso humano aislado pero potencia el efecto del NO inhibiendo la fosfodiesterasa tipo 5 ("PDE5"), que es responsable de la degradación del GMPc en el cuerpo cavernoso. Cuando la estimulación sexual causa una liberación local de NO, la inhibición de la PDE5 por sildenafilo causa niveles aumentados de GMPc en el cuerpo cavernoso, dando como resultado la relajación del músculo liso y un flujo de entrada de sangre en el cuerpo cavernoso. Por el contrario, el UPRIMA® es un agonista del receptor de dopamina que actúa sobre el sistema nervioso central. Una vez absorbido y transportado hacia el cerebro, el UPRIMA® inicia una cadena de reacciones que dan como resultado un flujo sanguíneo aumentado en los órganos genitales masculinos y una erección. De acuerdo con la presente invención, la testosterona desempeña un papel fisiológicamente beneficioso y estimula tanto la motivación sexual (es decir, la libido) como el rendimiento sexual.

2. Motivación Sexual y Libido

Aunque las expresiones "rendimiento sexual" e "impotencia" describen efectos fisiológicos, las expresiones "motivación sexual" y "libido" describen efectos psicológicos. La "libido" o "motivación sexual", como se usa en el presente documento, es un parámetro medido por la duración, frecuencia y envergadura de las fantasías sexuales, expectativas sexuales, flirteo e interacción sexual.

Como se ha analizado anteriormente, aunque los médicos creen ahora que la disfunción eréctil está causada principalmente por un mecanismo fisiológico, algunos casos pueden atribuirse todavía a causas psicológicas. Además, una libido disminuida también puede ser una reacción a la experiencia de la impotencia. Desgraciadamente, los productos farmacéuticos tales como la VIAGRA® tratan la disfunción eréctil centrándose en la mecánica fisiológica de lograr y mantener una erección, y hacen poco o nada por potenciar la motivación sexual o libido de hombres que padecen disfunción eréctil. Por lo tanto, continúa existiendo la necesidad de tratar trastornos del rendimiento sexual, tales como la impotencia, de forma que supere tanto los problemas fisiológicos como psicológicos asociados con el trastorno.

Varios estudios clínicos que implican reemplazo de testosterona en hombres con hipogonadismo han proporcionado pruebas convincentes de que la testosterona desempeña un papel tanto en la motivación sexual como en la libido y el rendimiento sexual. Por ejemplo, los investigadores han descrito que el reemplazo de testosterona da como resultado un aumento de las fantasías sexuales, de la excitación y del deseo sexual, de las erecciones espontáneas durante el sueño y por la mañana, de la eyaculación, de las actividades sexuales con y sin pareja, y del orgasmo a través del coito o de la masturbación. Véase en general, Christiansen, Behavioral Correlates of Testosterone, TESTOSTERONE: ACTION, DEFICIENCY, SUBSTITUTION 109-111 (1998).

B. Síntesis, Metabolismo y Regulación de la Testosterona

La testosterona, el andrógeno circulante principal en hombres, se sintetiza a partir del colesterol. Las aproximadamente 500 millones de células de Leydig de los testículos secretan más del 95% de los 6-7 mg de testosterona producidos al día. Dos hormonas producidas por la hipófisis, la hormona luteinizante ("LH") y la hormona folículo-estimulante ("FSH"), son necesarias para el desarrollo y el mantenimiento de la función testicular y regulan negativamente la producción de testosterona. La testosterona circulante se metaboliza a diversos 17-ceto esteroides por dos rutas diferentes. La testosterona puede metabolizarse a dihidrotestosterona ("DHT") mediante la enzima 5a-reductasa o a estradiol ("E₂") mediante un complejo de enzima aromatasa.

El 98% de la testosterona circula en la sangre unida a proteína. En hombres, aproximadamente el 40% de la unión es a la globulina de unión a hormonas sexuales de alta afinidad ("SHBC"). El 60% restante se une débilmente a albúmina. Por lo tanto, están disponibles de laboratorios clínicos varias mediciones para determinar la testosterona. El término testosterona "libre", como se usa en el presente documento, se refiere a la fracción de testosterona en la sangre que no está unida a proteína. Las expresiones "testosterona total" o "testosterona", como se usan en el presente documento, se refieren a la testosterona libre más la testosterona unida a proteína. La expresión "testosterona biodisponible", como se usa en el presente documento, se refiere a la testosterona no unida a SHBG e incluye la unida débilmente a albúmina.

La siguiente tabla del UCLA-Harbor Medical Center resume las concentraciones de hormonas en el intervalo en hombres adultos normales: