Un equipo que comprende:

una primera cámara que contiene una primera composición,

la primera composición que comprende un retinoide, un alcohol anhidro y un éster, en donde la cantidad de alcohol anhidro es insuficiente para solubilizar solo el retinoide;

una segunda cámara que contiene una segunda composición que comprende peróxido de benzoilo; un medio para interconectar selectivamente la primera y la segunda cámara para permitir la mezcla de la primera y la segunda composición; y

al menos una salida para dispensar una mezcla de la primera y la segunda composición

Soluciones de retinoides y formulaciones preparadas a partir de éstas.

Aplicaciones relacionadas

La presente aplicación reivindica el beneficio y la prioridad a U.S. Application Serial No. 11/132,877 presentada el 19 de Mayo, 2005, la cual es una continuación-en parte de U.S. application Serial No. 10/984,630 presentada el 9 de Noviembre, 2004, la cual reivindica la prioridad a U.S. Provisional application Serial No. 60/569,809 presentada el 11 de Mayo, 2004. Las divulgaciones totales de cada una de las aplicaciones relacionadas anteriormente, se incorporan en este documento por referencia.

Antecedentes del oficio relacionado

La combinación de retinoides y antibióticos es de gran interés en la dermatología, debido a la eficacia sinérgica establecida de los dos activos en el tratamiento del acné. Los retinoides son potentes agentes queratolíticos y los antibióticos proporcionan actividad anti-bacteriana para tratar el acné. Los antibióticos tales como la eritromicina y la clindamicina son solubles en medios acuosos. Los retinoides son insolubles en agua. Cuando se formula una combinación de activos para tratar el acné, es importante mantener los retinoides en completa solución así como los antibióticos en solución. Por ejemplo, formulaciones acuosas de ácido retinoico, que no contienen alcohol y tampoco grasas, no han demostrado que tengan eficacia clínica, porque los ingredientes activos no se disuelven en solución, y por lo tanto no están disponibles para tratar efectivamente la piel. Ver, U.S. Patent No. 5,690,923.

Desafortunadamente, se sabe que los retinoides solos en las formulaciones son muy inestables. Se ha propuesto la estabilización de los retinoides por disolución en alcoholes. Por ejemplo, U.S. Patent No. 5,721,275 revela una composición tópica que contiene un retinoide como un ingrediente activo único, en donde se utilizan grandes concentraciones de alcohol para disolver los retinoides en solución. Sin embargo, la estabilidad de la composición que contiene altos niveles de alcohol es limitada y los altos niveles de alcohol irritarían la piel. Los retinoides también han sido formulados en vehículos acuosos utilizando agentes tensoactivos. Por ejemplo, U.S. Patent No. 5,690,923 revela el uso de agentes tensoactivos tales como alcohol etoxilado, éteres, y polímeros en bloque para solubilizar los retinoides en agua sin utilizar ningún alcohol.

US-B1-6 387 383 muestra un antibiótico i. e. clindamicina fosfato en combinación con un retinoide, i. e. se describe un sistema de administración de loción de tretinoína más una composición de gel acuosa tópica de adipato de diisopropilo que tiene un pH de 3-9 y una viscosidad de < 15,000 cP para tratar un trastorno de piel humana.

WO 03/082703 A describe un dispensador cámara-en-cámara con un contenedor principal, un contenedor auxiliar, una bomba de descarga y una porción de botón móvil que se utiliza en la producción de alimentos y productos farmacéuticos.

En US-A-5 690 923 se revela una composición que comprende un vehículo liposomal, un antibiótico y un retinoide. El vehículo liposomal comprende una fase lipídica dispuesta en una fase acuosa. El antibiótico se dispone en la fase acuosa. El retinoide se dispone en la fase lipídica.

Existe margen para mejorar el ámbito de la formulación, envasado, almacenamiento y dispensación de composiciones que contienen tanto retinoides como antibióticos para proporcionar satisfactoriamente una fecha de caducidad de dos años completos. Específicamente, existe la necesidad de una composición que contenga un retinoide y un antibiótico en completa solución, en la cual ambos activos sean químicamente y físicamente estables.

Resumen

Se proporcionan las soluciones de ácido retinoico, tretinoína y otros retinoides que no son completamente solubles en alcohol. Las soluciones incluyen alcohol anhidro en una cantidad insuficiente para solubilizar solo el retinoide y un co-solvente éster. Las soluciones se pueden utilizar solas o para formular composiciones tópicas, tales como emulsiones o suspensiones. En modalidades particularmente útiles, las formulaciones contienen un activo soluble en agua en una fase acuosa y la solución del retinoide en una fase no-acuosa.

En algunas modalidades, las presentes soluciones del retinoide se dispersan a través de un sistema de administración de bomba cámara en cámara.

Las presentes composiciones no utilizan ningún agente tensoactivo o emulsionante para solubilizar los retinoides. Por el contrario, las presentes soluciones del retinoide emplean co-solventes, (tales como benzoato de alquilo, palmitato de isopropilo ("IPP"), isopropilmiristato ("IPM"), adipato de diisopropilo, o sus derivados) en relación con una pequeña cantidad de alcohol. Un beneficio de las presentes soluciones es que la cantidad de alcohol empleada en la emulsión o suspensión es tan insignificante que se elimina la irritación de la piel inducida por el alcohol.

Breve descripción de los dibujos

Las figuras 1-3 muestran un tipo de dispensador apropiado para el envasado y administración de las formulaciones que contienen las presentes soluciones del retinoide.

Descripción detallada de las modalidades preferidas

Las soluciones de retinoides de acuerdo con esta revelación contienen alcohol anhidro en una cantidad insuficiente para solubilizar solo el retinoide, y un co-solvente éster.

El retinoide puede ser cualquier retinoide que proporcione un beneficio a un usuario en el momento de la aplicación tópica y no sea completamente soluble en alcohol. Los materiales apropiados incluyen, pero no se limitan a ácido retinoico, palmitato de retinilo, propionato de retinilo, acetato de retinilo, tretinoína, isotretinoína, motretinida, adapaleno, tazaroteno, ácido azelaico, así como miméticos sintéticos del retinoide.

El alcohol anhidro está presente en una cantidad insuficiente para solubilizar solo el retinoide. A estos niveles tan bajos, es menos probable que la cantidad de alcohol presente, sea suficiente para irritar la piel de un usuario. Los alcoholes anhidros apropiados incluyen etanol anhidro e isopropanol anhidro.

El co-solvente puede ser cualquier material que, cuando se combina con la pequeña cantidad de alcohol anhidro, solubiliza completamente el retinoide. Los co-solventes particularmente útiles incluyen ésteres, tales como benzoatos de alquilo, palmitato de isopropilo ("IPP"), miristato de isopropilo ("IPM"), adipato de diisopropilo y sus derivados. Los alquilbenzoatos de cadena larga son un tipo de ácido benzoico éster útiles como un co-solvente en la preparación de las presentes soluciones del retinoide. El grupo alquilo del benzoato de alquilo preferiblemente contiene de 12 a 15 átomos de carbono. Los benzoatos de alquilo apropiados son comercialmente disponibles, por ejemplo, bajo la marca comercial FINSOLV (Finetex, Inc., Elmwood Park, N.J) tales como FINSOLV-TN y FINSOLV-P (PPG-15 benzoato de estearil éter). Otros benzoatos ésteres apropiados incluyen Poloxamer 182 Dibenzoate, Poloxamer 105 benzoate y estearil benzoato. Los ésteres del ácido benzoico apropiados, se describen por ejemplo en U.S. Pat. Nos. 4,275,222; 4,278,655; 4,293,544; 4,322,545; y 4,323,694.

Mientras que las cantidades de cada componente de las presentes soluciones dependerán de los ingredientes particulares elegidos, generalmente las soluciones del retinoide de acuerdo con esta revelación pueden contener de 0.001 a 10 por ciento en peso del retinoide, 0.003 a 40 por ciento en peso del alcohol anhidro y 50 a 99 por ciento en peso del co-solvente.

El método de preparación de la solución no es crítico. Por lo general, los co-solventes se combinan y el retinoide se adiciona con agitación a temperatura ambiente hasta que está completamente solubilizado.

La solución del retinoide se puede utilizar para formular composiciones tópicas, tales como emulsiones o suspensiones. En modalidades particularmente útiles, las formulaciones tópicas contienen un segundo ingrediente activo. El segundo ingrediente activo puede ser útil en el tratamiento del acné, tal como antibióticos (por ejemplo, clindamicina, tetraciclina o eritromicina). En modalidades particularmente preferidas, las soluciones del retinoide de acuerdo con esta revelación se incluyen en la fase no-acuosa de una emulsión o suspensión, la fase acuosa de la que contiene un activo soluble en agua que es incompatible con el retinoide. En ciertas modalidades, la estabilidad térmica de una formulación en emulsión o suspensión, que contiene...

1. Un equipo que comprende:

una primera cámara que contiene una primera composición, la primera composición que comprende un retinoide, un alcohol anhidro y un éster, en donde la cantidad de alcohol anhidro es insuficiente para solubilizar solo el retinoide;

una segunda cámara que contiene una segunda composición que comprende peróxido de benzoilo; un medio para interconectar selectivamente la primera y la segunda cámara para permitir la mezcla de la primera y la segunda composición; y

al menos una salida para dispensar una mezcla de la primera y la segunda composición.

2. Un equipo como en la reivindicación 1, en donde el alcohol anhidro se selecciona del grupo que consiste de etanol anhidro, isopropanol anhidro y las mezclas de estos.

3. Un equipo como en la reivindicación 1, en donde el éster se selecciona del grupo que consiste de benzoato de alquilo, palmitato de isopropilo, adipato de diisopropilo, miristato de isopropilo y las mezclas de estos.

4. Un equipo como en la reivindicación 1, en donde el retinoide es el ácido tretinoico.

5. Un equipo como en la reivindicación 1, en donde la segunda composición es una suspensión acuosa de peróxido de benzoilo.

6. Un equipo como en la reivindicación 1, en donde la segunda composición es una emulsión acuosa de peróxido de benzoilo.

7. Una emulsión que comprende:

una fase acuosa que contiene peróxido de benzoilo; y

una fase no-acuosa que contiene una solución que contiene un retinoide, un alcohol anhidro y un éster, en donde la cantidad de alcohol anhidro es insuficiente para solubilizar solo el retinoide.

8. Una emulsión como en la reivindicación 7, en donde el alcohol anhidro se selecciona del grupo que consiste de etanol anhidro, isopropanol anhidro y las mezclas de estos.

9. Una emulsión como en la reivindicación 7, en donde el éster se selecciona del grupo que consiste de benzoato de alquilo, palmitato de isopropilo, adipato de diisopropilo, miristato de isopropilo y las mezclas de estos.

10. Una emulsión como en la reivindicación 7, en donde el retinoide es el ácido tretinoico.

11. Una emulsión como en la reivindicación 7, en donde la fase acuosa comprende una suspensión acuosa de peróxido de benzoilo.

12. Un equipo como en la reivindicación 7, en donde la fase acuosa comprende una emulsión acuosa de peróxido de benzoilo.

13. Un método que comprende:

proporcionar una primera composición, la primera composición que comprende un retinoide, un alcohol anhidro y un éster, en donde la cantidad de alcohol anhidro es insuficiente para solubilizar solo el retinoide;

proporcionar una segunda composición que comprende peróxido de benzoilo;

almacenamiento de la primera y la segunda composición por separado la una de la otra en la primera y la segunda cámara, respectivamente de un equipo que comprende la primera y la segunda cámara;

mezcla de la primera y la segunda composición dentro del equipo; y

dispensación de la primera y la segunda composición.

14. Un método como en la reivindicación 13, en donde el alcohol anhidro se selecciona del grupo que consiste de etanol anhidro, isopropanol anhidro y las mezclas de estos.

15. Un método como en la reivindicación 13, en donde el éster se selecciona del grupo que consiste de benzoato de alquilo, palmitato de isopropilo, adipato de diisopropilo, miristato de isopropilo y las mezclas de estos.

16. Un método como en la reivindicación 13, en donde el retinoide es el ácido tretinoico.

17. Un método como en la reivindicación 13, en donde la segunda composición comprende una suspensión acuosa de peróxido de benzoilo.

18. Un método como en la reivindicación 13, en donde la segunda composición comprende una emulsión acuosa de peróxido de benzoilo.

19. El equipo de acuerdo con la reivindicación 1, para la fabricación de una composición para administrar en la piel de un sujeto.

20. Emulsión de acuerdo con la reivindicación 7, para administrar en la piel de un sujeto.

21. Un equipo como en la reivindicación 1, en donde la segunda composición es sustancialmente anhidra.

22. Un método como en la reivindicación 13, en donde la segunda composición comprende sustancialmente una composición de peróxido de benzoilo anhidro.