SISTEMAS DE EXCIPIENTE PARA SUSTANCIAS ACTIVAS COSMETICAS O FARMACEUTICAS.

Sistema de vehículo (excipiente) para sustancias activas cosméticas o farmacéuticas,

formado por micro- o nanopartículas de una o varias ceras o mezclas de cera/aceite que contiene del 0,01 al 15% en peso de uno o de varios solubilizadores elegidos entre el grupo de (a) los polioles, (b) los polietilenglicoles y/o (c) los alcoholes de lanolina, porcentaje referido a la fase cera, y una o varias sustancias activas cosméticas y/o farmacéuticas

Sistemas de excipiente para sustancias activas cosméticas o farmacéuticas.

La invención se refiere a un sistema de vehículo (excipiente) para sustancias activas cosméticas o farmacéuticas formado por partículas de cera y solubilizadores. El sistema de excipiente de la invención contiene del 0,01 al 15% en peso de solubilizadores, que se eligen entre el grupo formado por (a) los polioles, (b) los polietilenglicoles y/o (c) los alcoholes de lanolina.

En el marco de la presente publicación se emplea como término genérico para las grasas, aceites, ceras y similares la expresión "lípidos", que es muy familiar para los expertos. Se emplean también como sinónimos los términos "fase aceite" y "fase lípida".

Muchas sustancias activas cosméticas y/o dermatológicas no son estables frente a determinados factores, por ejemplo la humedad, los valores de pH bajos o elevados y el oxígeno. No han faltado intentos de poner tales sustancias activas al abrigo de los factores medioambientales, pero de modo que durante el uso se produzca la liberación de las sustancias activas. Un método para lograr este objetivo consiste en encapsular las sustancias activas. El material encapsulante forma de este modo un sistema vehicular para las sustancias activas con el fin de protegerlas de los factores medioambientales e incorporarlas a las formulaciones apropiadas.

Existen varios métodos para fabricar sustancias activas cosméticas encapsuladas. Es conocido por ejemplo el encapsulado de sustancias activas medicamentosas en liposomas, con el que se pretende conseguir una liberación retardada de las sustancias activas. Fundamentalmente se trata de vesículas esféricas que contienen las sustancias activas envueltas en fosfolípidos, que son los llamados liposomas. Sin embargo, la estabilidad a largo plazo de estas estructuras es escasa.

Las nanopartículas son partículas sólidas que tienen un tamaño de 15 a 300 nm. En ocasiones se consideran también nanopartículas aquellas partículas algo mayores, que tienen diámetros de hasta 1000 nm. Este tipo de partículas están formadas por lo general por polímeros y presentan cavidades o forman un envoltorio o forro, de modo que en su interior pueden albergar moléculas huéspedes, que quedan envueltas o adsorbidas. Estas moléculas huésped pueden ser también sustancias activas, que se liberan lentamente durante el uso de las nanopartículas.

De modo similar se comportan las nanopartículas lípidas sólidas, que dentro de una estructura o matriz formada por lípidos sólidos llevan repartidas sustancias activas. El tamaño de las partículas es similar al de las nanopartículas.

Se conocen muchos métodos para el encapsulado de sustancias activas farmacéuticas o cosméticas para controlar la liberación de las mismas o para su incorporación estable en formulaciones.

En la solicitud de patente europea EP 1064912 se describen microcápsulas, que contienen sustancias activas, de un diámetro de 0,1 a 5 nm, que se obtienen fabricando una matriz o estructura con materiales gelificadores, quitosano y sustancia activa añadiendo por goteo dicha matriz en soluciones acuosas de polímeros aniónicos. Con el quitosano y el polímero aniónico se forma una membrana, que envuelve a la solución de la sustancia activa. Se conocen también, por ejemplo con los nombres de Retinol-Primasphere y Vitamina E-Primasphere, el retinol o el D-alfa-tocoferol encapsulados en quitosano, con diámetros de partícula comprendidos entre 5 y 10 µm. En la solicitud de patente europea EP 1129771 se describe una variante de este procedimiento, en el que en primer lugar se prepara una emulsión O/W que contiene la sustancia activa, después se le añaden soluciones de polímeros aniónicos y finalmente se añade el quitosano, para formar las microcápsulas.

En Colloid Polym. Sci. 275, 46-53, 1997, se describen nanocápsulas de este tipo, fabricadas con coloides que contienen polímeros aniónicos, que están recubiertas con quitosano. Estas partículas tienen un diámetro comprendido entre 200 y 500 nm.

En J. Controlled Release 39, 17-25, 1996, se describen microcápsulas de quitosano que contienen la sustancia activa farmacéutica prednisolona, que se fabrican por adición de una solución acuosa de quitosano a una solución salina. En la publicación de patente alemana DE 19810965 se describen nanopartículas que contienen una sustancia activa, un complejo de un polianión y un policatión así como un reticulante. Estas partículas tienen un diámetro comprendido entre 50 y 250 nm. Se puede encontrar información general sobre técnicas de encapsulado con quitosano en J. Microencapsulation 14, páginas 689-711, 1997.

Es cierto que los expertos ya conocen las sustancias activas lipófilas encapsuladas en partículas de lípidos. Por ejemplo, en los documentos EP 167825, DE 100 59 668, DE 199 45 203, EP 0934743, WO 94/20072, WO 00/10522 y WO 00/67728 se describen partículas de lípidos cargadas con sustancias activas.

En EP 1243323 se describen nanocápsulas que contienen lecitinas, fosfolípidos, sustancias cerosas y sustancias activas. A estas cápsulas se les pueden añadir durante la fabricación co-disolventes, por ejemplo alcoholes de cadena corta.

En la EP 1428571 se describen microcápsulas, que, además de sustancias activas, contienen ceras de polietilenglicol, sustancias aceitosas y emulsionantes.

Sin embargo, en estos documentos no se resuelve el problema del encapsulado de sustancias, en especial de sustancias hidrófilas, difícilmente solubles en partículas de cera.

En efecto, sobre todo muchas sustancias activas cosméticas importantes son hidrófilas, solubles en agua o ácidas, por ejemplo los isoflavonoides, los flavonoides, los extractos vegetales acuosos, los ácidos orgánicos, las aminas. En ninguno de los documentos indicados se describe un método para encapsular sustancias activas cosméticas hidrófilas en lípidos. Pero esta opción es altamente deseable, porque muchas de estas sustancias no se pueden incorporar de forma estable a las formulaciones cosméticas y/o dermatológicas habituales, pudiendo incluso desestabilizar dichas formulaciones o provocar la descomposición de otros ingredientes. Tal es el caso en especial, cuando las formulaciones contienen pigmentos.

Los sistemas vehiculares conocidos de sustancias activas son idóneos en principio solo para sustancias lipófilas, ya que tienen como material vehículo la "cera". Además es muy limitada la cantidad total de sustancia activa, que puede incorporarse de modo estable a la matriz de cera.

Es, pues, objeto de la presente invención desarrollar un sistema vehicular que permita incorporar sustancias activas en partículas de cera, sin que presentes los inconvenientes ya conocidos del estado de la técnica. Se pretende en especial desarrollar sistemas vehiculares que permitan incorporar sustancias activas hidrófilas a las partículas de cera.

Es también objeto de la presente invención conseguir un aumento de la concentración de sustancia activa en el sistema vehicular de las partículas de cera, con el fin de aumentar la potencia de las partículas cargadas con sustancias activas.

Es también objeto de la invención fabricar formulaciones cosméticas que contengan sustancias activas cosméticas, dermatológicas o farmacéuticas difícilmente solubles en las partículas de cera.

Este conjunto de objetivos se alcanza con un sistema vehicular o con una formulación cosmética definida en las reivindicaciones principales. En las formulaciones secundarias se definen formas de ejecución preferidas del sistema o de las formulaciones. La invención se refiere además al uso del sistema vehicular.

Fue sorprendente y extraordinariamente inesperado para los expertos que un sistema vehicular para sustancias activas cosméticas o farmacéuticas, que contiene micro- y nano-partículas de cera, formadas por una o varias ceras o mezclas de cera/aceite, que contiene del 0,01 al 15% en peso, porcentaje referido a la fase cera, de uno o más solubilizadores elegidos entre el grupo formado por (a) los polioles, (b) los polietilenglicoles y/o (c) los alcoholes de lanolina y una o más sustancias activas cosméticas y/o farmacéuticas, pudiera solucionar este conjunto de problemas.

De modo sorprendente se ha puesto de manifiesto en especial que con el sistema vehicular de la invención se puedan incorporar de modo estable sustancias activas hidrófilas de un log P_octanol/agua inferior a 3 a formulaciones cosméticas y estas puedan estar...

1. Sistema de vehículo (excipiente) para sustancias activas cosméticas o farmacéuticas, formado por micro- o nanopartículas de una o varias ceras o mezclas de cera/aceite que contiene del 0,01 al 15% en peso de uno o de varios solubilizadores elegidos entre el grupo de (a) los polioles, (b) los polietilenglicoles y/o (c) los alcoholes de lanolina, porcentaje referido a la fase cera, y una o varias sustancias activas cosméticas y/o farmacéuticas.

2. Sistema de vehículo (excipiente) según la reivindicación 1, caracterizado porque como polioles (a) se eligen el butilenglicol, el dipropilenglicol, el propilenglicol y/o un prepolímero de poliol.

3. Sistema de vehículo (excipiente) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque los polietilenglicoles (b) tienen un contenido medio de etilenglicol de 8-500 unidades.

4. Sistema de vehículo (excipiente) según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque como alcohol de lanolina (c) se elige el Eucerit.

5. Sistema de vehículo (excipiente) según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la o las sustancias activas son sustancias hidrófilas que tienen un log P_octanol/agua inferior a 3.

6. Sistema de vehículo (excipiente) según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las sustancias activas se eligen entre el grupo formado por la carnitina y sus derivados, la creatina y sus derivados, la liponamida, el ácido salicílico y sus derivados, el ácido acetilsalicílico, los isoflavonoides, en especial la genisteína y la daidzeína, los polifenoles del té verde, en especial el galato de epigalocatequina, la rutina y sus derivados, los ésteres y/o amidas de aminoácidos, los péptidos y sus derivados que tengan 2-10 aminoácidos, el ácido ascórbico y/o sus derivados, las vitaminas del grupo B, la niacinamida, la piridoxina y/o el ácido fólico.

7. Sistema de vehículo (excipiente) según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las sustancias activas se elige entre el grupo formado por los analgésico, los antirreumáticos, p. ej. el ibuprofeno, el diclofenac, también las hormonas peptídicas, los vasodilatadores, los antialérgicos, p. ej. la terfenadina, también los antibióticos, los productos quimioterapéuticos, las macrólidas, los aminoglucósidos, las cefalosporinas, las penicilinas, los polipéptidos, las tetraciclinas, los virustáticos, los antimicóticos, los oftálmicos, los psicofármacos, los agentes inmunológicos y/o los citostáticos.

8. Sistema de vehículo (excipiente) según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las ceras se eligen entre el grupo formado por el palmitato de cetilo, la cera de candelilla, la cera de carnauba, la cera de parafina, la tripalmitina (Dynasan 116), los estearatos de (alquil C15-C40)-estearilo, la cera de abeja y/o la cera del árbol de la laca.

9. Sistema de vehículo (excipiente) según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las partículas de cera tienen un tamaño comprendido entre 0,01 y 250 µm.

10. Sistema de vehículo (excipiente) según la reivindicación 9, caracterizado porque las partículas de cera tienen un tamaño medio de 0,3 a 30 µm.

11. Formulaciones de sustancias activas cosméticas y/o dermatológicas que contienen un sistema de vehículo según una de las reivindicaciones anteriores.

12. Formulaciones según la reivindicación 11 que contienen uno o varios compuestos tensioactivos.

13. Formulación según la reivindicación 11 ó 12 que contiene humidificador (moisturizer), antioxidantes y/o sustancias filtro UV.

14. Uso del sistema de vehículo según las reivindicaciones de 1 a 10 para encapsular sustancias activas cosméticas o farmacéuticas hidrófilas en formulaciones cosméticas y/o dermatológicas.

15. Uso del sistema de vehículo según la reivindicación 14, caracterizado porque las sustancias activas tienen un log P_octanol/agua inferior a 3.