Un procedimiento de preparación de una heteroarilacetamida a partir de una heteroaril-a-hidroxiacetamida,

cuyo procedimiento comprende hidrogenar directamente una heteroaril-a-hidroxiacetamida en presencia de hidrógeno gaseoso en una mezcla de reacción que comprende un sistema disolvente, la heteroaril-a-hidroxiacetamida, por lo menos un ácido que tiene un pKa (con relación al agua) de -9 ó menos, un haluro y un catalizador, en el que la mezcla de reacción tiene una relación molar de la heteroaril-a-hidroxiacetamida de partida con respecto a agua al comienzo de la hidrogenólisis, de 2:1 por lo menos, correspondiendo la heteroaril-a-hidroxiacetamida a la Fórmula 1 y correspondiendo la heteroarilacetamida obtenida como producto a la Fórmula 1A.

Síntesis de heteroarilacetamidas a partir de mezclas de reacción que tienen un contenido reducido de agua.

Fundamento de la invención

La presente solicitud de patente se refiere, en general, a un procedimiento de síntesis de heteroarilacetamidas.

Diversos procedimientos de preparación de heteroarilacetamidas han sido propuestos. En general, estos procedimientos se diferencian en el procedimiento operatorio utilizado para la introducción de la cadena de acetamida.

En la patente de EE.UU. No. 4.794.185, Rossey et al. describen un procedimiento de preparación de una imidazopiridina-acetamida haciendo reaccionar una imidazopiridina con una dialcoxialquilamida, obteniendo una imidazopiridina-a-hidroxiacetamida como intermedio. El intermedio se convierte luego en una a-cloroacetamida y seguidamente se reduce obteniendo la imidazopiridina-acetamida deseada.

Sumario de la invención

Ente los diversos aspectos de la presente invención está un procedimiento para convertir directamente heteroaril-a-hidroxiacetamidas en las heteroarilacetamidas correspondientes, según la reivindicación 1. En una realización, el procedimiento comprende hidrogenar la heteroaril-a-hidroxiacetamida en presencia de un ácido fuerte, un haluro y un catalizador de hidrogenación, en donde la relación molar de la heteroaril-a-hidroxiacetamida a agua al comienzo de la hidrogenólisis es 2:1, por lo menos.

La presente invención se refiere, además, a un procedimiento para convertir directamente imidazopiridina-a-hidroxiacetamidas en las imidazopiridina-acetamidas correspondientes. En esta realización, una imidazopiridina-a-hidroxiacetamida es hidrogenada en presencia de un ácido fuerte, un haluro y un catalizador de hidrogenación, en donde la relación molar de la heteroaril-a-hidroxiacetamida de partida a agua al comienzo de la hidrogenólisis es 2:1, por lo menos.

En otra realización, a-hidroxizolpidem es hidrogenado en presencia de un ácido fuerte, un haluro y un catalizador de hidrogenación, produciendo zolpidem, en cuya realización la relación del a-hidroxizolpidem a agua al comienzo de la hidrogenación es 2:1, por lo menos.

Descripción detallada

Entre los diversos aspectos de la invención está un procedimiento de preparación de heteroarilacetamidas que son biológicamente activas, por hidrogenación directa de heteroaril-a-hidroxiacetamidas en presencia de un ácido fuerte, un haluro y un catalizador.

En una realización, la heteroail-a-hidroxiacetamida de partida está representada por la Fórmula 1 (o una de sus sales) y la heteroarilacetamida obtenida como producto está representada por la Fórmula 1A (o una de sus sales)

en cuyas fórmulas:

Z es O, NR₂₀ ó CR₂₁;

X₁ y X₂ están seleccionados, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi de C_1-4, alquilo de C_1-8, CF₃ y CH₃SO₂;

R₁ y R₂ son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C_1-5;

R₁₀ es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_1-4, o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo heterocíclico o carbocíclico, de cinco o seis miembros, saturado o sin saturar, sustituido o sin sustituir, fusionado al anillo A que comprende R₁₀, el átomo de carbono al que está unido R₁₀, R₂₀, y el átomo de nitrógeno al que está unido R₂₀, o (ii) un anillo aromático, carbocíclico, de seis miembros, fusionado al anillo A que comprende R₁₀, R₁₁, y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₀ y R₁₁, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible;

R₁₁ es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_1-4, o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo de seis miembros, aromático, carbocíclico, fusionado al anillo A que comprende R₁₀, R₁₁ y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₀ y R₁₁, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible, o (ii) un anillo de seis miembros, aromático, carbocíclico, fusionado al anillo A que comprende R₁₁, R₁₂ y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₁ y R₁₂, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible;

R₁₂, si está presente, es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_1-4, o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo de seis miembros, aromático, carbocíclico, fusionado al anillo A que comprende R₁₁, R₁₂ y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₁ y R₁₂, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible;

R₂₀ es alquilo de C_1-4 o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es un anillo heterocíclico o carbocíclico, de cinco o seis miembros, saturado o sin saturar, sustituido o sin sustituir, fusionado al anillo A que comprende R₁₀, el átomo de carbono al que está unido R₁₀, R₂₀ y el átomo de nitrógeno al que está unido R₂₀;

R₂₁ es hidrógeno, halógeno o alquilo de C_1-4;

n es 0 ó 1;

cada Y es, independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo de C_1-4; y

cuando Z es CR₂₁, el anillo A es aromático.

En otra realización, el material de partida y el producto del procedimiento de la presente invención tienen las estructuras de las Fórmulas 1 y 1A, respectivamente, en las que Z es -NR₂₀, n es cero, R₂₀ y R₁₀ junto con los átomos a los que están unidos, definen un anillo heterocíclico de cinco miembros fusionado al anillo A, y R₁₀ y R₁₁ junto con los átomos a los que están unidos definen un anillo de seis miembros aromático, carbocíclico, fusionado al anillo A. En esta realización, por ejemplo, el material de partida y el producto pueden corresponder a las Fórmulas 2 (o una de sus sales) y 2A (o una de sus sales), respectivamente.

en cuyas fórmulas R₁, R₂, X₁, X₂ e Y son como se ha definido anteriormente. En una realización referida cuando el material de partida y el producto corresponden a las Fórmulas 2 y 2A, X₁ y X₂ son, independientemente, hidrógeno o halógeno, R₁ y R₂ son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C_1-5, e Y es hidrógeno halógeno o alquilo de C_1-4.

En otra realización, el material de partida y el producto del procedimiento de la presente invención tienen las estructuras de las Fórmulas 1 y 1A, en cuyas fórmulas Z es -NR₂₀, n es cero, R₂₀ y R₁₀ junto con los átomos a los que están unidos, definen un anillo heterocíclico de seis miembros fusionado al anillo A, y R₁₀ y R₁₁ junto con los átomos a los que están unidos, definen un anillo de seis miembros aromático, carbocíclico, fusionado al anillo A. En esta realización, por ejemplo, el material de partida y el producto pueden corresponder a las Fórmulas 3 (o una de sus sales) y 3A (o una de sus sales), respectivamente.

en cuyas fórmulas R₁, R₂, X₁, X₂ e Y son como se ha definido anteriormente. En una realización referida cuando el material de partida y el producto corresponden a las Fórmulas 3 y 3A, X₁ y X₂ son, independientemente, hidrógeno o halógeno, R₁ y R₂ son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C_1-5, e Y es hidrógeno halógeno o alquilo de C_1-4.

Todavía, en otra realización, el material de partida y el producto del procedimiento de la presente invención tienen las estructuras de las Fórmulas 1 y 1A, en las que Z es O, n es cero, R₁₀...

1. Un procedimiento de preparación de una heteroarilacetamida a partir de una heteroaril-a-hidroxiacetamida, cuyo procedimiento comprende hidrogenar directamente una heteroaril-a-hidroxiacetamida en presencia de hidrógeno gaseoso en una mezcla de reacción que comprende un sistema disolvente, la heteroaril-a-hidroxiacetamida, por lo menos un ácido que tiene un pKa (con relación al agua) de -9 ó menos, un haluro y un catalizador, en el que la mezcla de reacción tiene una relación molar de la heteroaril-a-hidroxiacetamida de partida con respecto a agua al comienzo de la hidrogenólisis, de 2:1 por lo menos, correspondiendo la heteroaril-a-hidroxiacetamida a la Fórmula 1 y correspondiendo la heteroarilacetamida obtenida como producto a la Fórmula 1A.

en cuyas fórmulas:

Z es O, NR₂₀ ó CR₂₁;

X₁ y X₂ están seleccionados, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi de C_1-4, alquilo de C_1-6, -CF₃ y CH₃SO₂-;

R₁ y R₂ son, independientemente, hidrógeno o hidrocarbilo;

R₁₀ es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_1-4, o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo heterocíclico o carboxílico, de cinco o seis miembros, saturado o sin saturar, sustituido o sin sustituir, fusionado al anillo A que comprende R₁₀, el átomo de carbono al que está unido R₁₀, R₂₀, y el átomo de nitrógeno al que está unido R₂₀, o (ii) un anillo aromático, carbocíclico, de seis miembros fusionado al anillo A que comprende R₁₀, R₁₁ y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₀ y R₁₁, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible;

R₁₁ es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_1-4, o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo de seis miembros, aromático, carbocíclico, fusionado al anillo A que comprende R₁₀, R₁₁, y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₀ y R₁₁, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible, o (ii) un anillo de seis miembros, aromático, carbocíclico, fusionado al anillo A que comprende R₁₁, R₁₂ y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₁ y R₁₂, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible;

R₁₂, si está presente, es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_1-4, o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo de seis miembros aromático, carbocíclico, fusionado al anillo A que comprende R₁₁, R₁₂ y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₁ y R₁₂, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible;

R₂₀ es alquilo de C_1-5 o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es un anillo heterocíclico o carbocíclico, de cinco o seis miembros, saturado o sin saturar, sustituido o sin sustituir, fusionado al anillo A que comprende R₁₀, el átomo de carbono al que está unido R₁₀, R₂₀ y el átomo de nitrógeno al que está unido R₂₀;

R₂₁ es hidrógeno, halógeno o alquilo de C_1-4;

n es 0 ó 1;

cada Y es, independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo de C_1-4; y

cuando Z es CR₂₁, el anillo A es aromático,

en las que los grupos alquilo y alquenilo pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada, o cíclicos; aromático denota grupos aromáticos homo- o heterocíclicos, opcionalmente sustituidos, y abarca grupos arllo y heteroarilo; arilo o ar denota grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos; los grupos heterociclo o heterocíclico y heteroarílico están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la heteroaril-a-hidroxiacetamida posee la estructura de la Fórmula 7 y la heteroaril-acetamida posee la estructura de la Fórmula 7A

en cuyas fórmulas:

Y es alquilo de C_1-4;

X₁ es alquilo de C_1-4; y

R₁ y R₂ son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C_1-5.

3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el haluro es bromuro, el catalizador es paladio sobre carbón y el sistema disolvente comprende ácido acético.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, que comprende además un captador de agua, en donde el captador de agua es un anhídrido de un ácido carboxílico.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el sistema disolvente comprende ácido acético y el captador de agua es anhídrido acético.

6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que la heteroaril-a-hidroxiacetamida es el a-hidroxizolpidem y la heteroarilacetamida es el zolpidem.

7. Un procedimiento de preparación de una heteroarilacetamida a partir de una heteroaril-a-hidroxiacetamida, cuyo procedimiento comprende formar una mezcla de reacción combinando una heteroaril-a-hidroxiacetamida, un ácido que tiene un pKa (con relación al agua) de -9 ó menos, un haluro, un catalizador y un captador de agua, y poner en contacto la mezcla de reacción con una fuente de hidrógeno, teniendo la heteroaril-a-hidroxiacetamida la estructura de la Fórmula 1 y teniendo la heteroarilacetamida la estructura de la Fórmula 1A.

en cuyas fórmulas:

Z es O, NR₂₀ ó CR₂₁;

X₁ y X₂ están seleccionados, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi de C_1-4, alquilo de C_1-6, -CF₃ y CH₃SO₂-;

R₁ y R₂ son, independientemente, hidrógeno o hidrocarbilo;

R₁₀ es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_1-4, o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo heterocíclico o carbocíclico, de cinco o seis miembros, saturado o sin saturar, sustituido o sin sustituir, fusionado al anillo A que comprende R₁₀, el átomo de carbono al que está unido R₁₀, R₂₀, y el átomo de nitrógeno al que está unido R₂₀, o (ii) un anillo aromático, carbocíclico, de seis miembros, fusionado al anillo A que comprende R₁₀, R₁₁ y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₀ y R₁₁, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible;

R₁₁ es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_1-4, o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo de seis miembros, aromático, carbocíclico, fusionado al anillo A que comprende R₁₀ y R₁₁ y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₀ y R₁₁, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible, o (ii) un anillo de seis miembros, aromático, carbocíclico, fusionado al anillo A que comprende R₁₁, R₁₂ y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₁ y R₁₂, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible;

R₁₂, si está presente, es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_1-4, o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo de seis miembros aromático, carbocíclico, fusionado al anillo A que comprende R₁₁, R₁₂ y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₁ y R₁₂, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible;

R₂₀ es alquilo de C_1-5 o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es un anillo heterocíclico o carbocíclico, de cinco o seis miembros, saturado o sin saturar, sustituido o sin sustituir, fusionado al anillo A que comprende R₁₀, el átomo de carbono al que está unido R₁₀, R₂₀ y el átomo de nitrógeno al que está unido R₂₀;

R₂₁ es hidrógeno, halógeno o alquilo de C_1-4;

n es 0 ó 1;

cada Y es, independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo de C_1-4; y

cuando Z es CR₂₁, el anillo A es aromático,

en las que los grupos alquilo y alquenilo pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada, o cíclicos; aromático denota grupos aromáticos homo- o heterocíclicos, opcionalmente sustituidos, y abarca grupos arllo y heteroarilo; arilo o ar denota grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos; los grupos heterociclo o heterocíclico y heteroarílico están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.

8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que la heteroaril-a-hidroxiacetamida posee la estructura de la Fórmula 6 y la heteroarilacetamida posee la estructura de la Fórmula 6A.

en cuyas fórmulas

Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de C_1-4;

X₁ y X₂ están seleccionados, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi de C_1-4, alquilo de C_1-6, -CF₃ y CH₃SO₂-; y

R₁ y R₂ son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C_1-5.

9. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que se usa más de 1,0 equivalente del captador de agua por mol de agua presente en la mezcla de reacción para tener exceso del captador de agua al poner en contacto la mezcla de reacción con la fuente de hidrógeno.

10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que el sistema disolvente comprende un ácido carboxílico y el captador de agua comprende el anhídrido de ácido carboxílico correspondiente.

11. El procedimiento según la reivindicación 10 en el que la heteroaril-a-hidroxiacetamida es el a-hidroxizolpidem y la heteroarilacetamida es el zolpidem.

12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que el ácido fuerte es el ácido sulfúrico, el haluro es un ion bromuro y el catalizador es paladio sobre carbón.

13. Un procedimiento de preparación de una heteroarilacetamida a partir de un heteroaril-a-hidroxiacetamida, cuyo procedimiento comprende hidrogenar directamente una heteroaril-a-hidroxiacetamida en presencia de hidrógeno gaseoso, en una mezcla de reacción que comprende un sistema disolvente, la heteroaril-a-hidroxiacetamida, al menos un ácido que tiene un pKa (con relación al agua) de -9 o menos, un haluro y un catalizador de paladio sobre carbón, en el que la mezcla de reacción contiene menos de2,5% en peso de agua, la heteroaril-a-hidroxiacetamida corresponde a la Fórmula 1 y la heteroarilacetamida obtenida como producto corresponde a la Fórmula 1A

en cuyas fórmulas

Z es O, NR₂₀ ó CR₂₁;

X₁ y X₂ están seleccionados, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi de C_1-4, alquilo de C_1-6, -CF₃ y CH₃SO₂-;

R₁ y R₂ son, independientemente, hidrógeno o hidrocarbilo;

R₁₀ es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_1-4, o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo heterocíclico o carbocíclico, de cinco o seis miembros, saturado o sin saturar, sustituido o sin sustituir, fusionado al anillo A que comprende R₁₀, el átomo de carbono al que está unido R₁₀, R₂₀, y el átomo de nitrógeno al que está unido R₂₀, o (ii) un anillo aromático, carbocíclico, de seis miembros fusionado al anillo A que comprende R₁₀, R₁₁ y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₀ y R₁₁, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible;

R₁₁ es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_1-4, o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo de seis miembros, aromático, carbocíclico, fusionado al anillo A que comprende R₁₀ y R₁₁ y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₀ y R₁₁, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible, o (ii) un anillo de seis miembros, aromático, carbocíclico, fusionado al anillo A que comprende R₁₁, R₁₂ y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₁ y R₁₂, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible;

R₁₂, si está presente, es hidrógeno, halógeno, alquilo de C_1-4, o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es (i) un anillo de seis miembros aromático, carbocíclico, fusionado al anillo A que comprende R₁₁, R₁₂ y los átomos de carbono a los que están unidos R₁₁ y R₁₂, opcionalmente sustituido con Y en una de sus posiciones sustituible;

R₂₀ es alquilo de C_1-5 o un miembro de un anillo fusionado en el que el anillo fusionado es un anillo heterocíclico o carbocíclico, de cinco o seis miembros, saturado o sin saturar, sustituido o sin sustituir, fusionado al anillo A que comprende R₁₀, el átomo de carbono al que está unido R₁₀, R₂₀ y el átomo de nitrógeno al que está unido R₂₀;

R₂₁ es hidrógeno, halógeno o alquilo de C_1-4;

n es 0 ó 1;

cada Y es, independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo de C_1-4; y

cuando Z es CR₂₁, el anillo A es aromático,

en las que los grupos alquilo y alquenilo pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada, o cíclicos; aromático denota grupos aromáticos homo- o heterocíclicos, opcionalmente sustituidos, y abarca grupos arllo y heteroarilo; arilo o ar denota grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos; los grupos heterociclo o heterocíclico y heteroarílico están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi,

hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.

14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que la heteroaril- -a-hidroxiacetamida posee la estructura de la Fórmula 6 y la heteroarilacetamida posee la estructura de la Fórmula 6A

en cuyas fórmulas

Y es hidrógeno, halógeno o alquilo de C_1-4;

X₁ y X₂ están seleccionados, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi de C_1-4, alquilo de C_1-6, -CF₃ y CH₃SO₂-; y

R₁ y R₂ son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C_1-5.

15. El procedimiento según la reivindicación 13 que comprende, además, un captador de agua.

16. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que la heteroaril- -a-hidroxiacetamida es el a-hidroxizolpidem y la heteroarilacetamida es el zolpidem, el ácido es el ácido sulfúrico, el haluro es un ion bromuro, el sistema disolvente comprende ácido acético y el captador de agua es el anhídrido acético.

17. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que la mezcla de reacción contiene menos del 1,0% en peso de agua al comienzo de la hidrogenación.

18. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que la mezcla de reacción contiene menos del 0,1% en peso de agua al comienzo de la hidrogenación.

19. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que la mezcla de reacción contiene menos de 1,0% en peso de agua durante la hidrogenación.

20. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que la mezcla de reacción contiene menos del 0,1% en peso de agua durante la hidrogenación.