Una sal fisiológicamente aceptable de un compuesto de fórmula:

Sales derivadas del ácido lipoico y su utilización para el tratamiento de las enfermedades.

Campo de la invención

La presente invención hace referencia a agentes terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer y otras enfermedades asociadas con enzimas metabólicas alteradas. En particular, la invención hace referencia a una clase novedosa de agentes terapéuticos que eligen como objetivo y eliminan selectivamente células tumorales, y a otros ciertos tipos de células implicadas en procesos de enfermedad.

Antecedentes de la invención

Todas las células de mamíferos requieren energía para vivir y crecer. Las células obtienen esta energía metabolizando las moléculas de alimento. La inmensa mayoría de las células normales utilizan una única ruta metabólica para metabolizar su alimento. La primera etapa de esta ruta metabólica es la degradación parcial de moléculas de glucosa a piruvato en un procedimiento conocido como glicolisis o ciclo glicolítico. El piruvato es degradado adicionalmente en la mitocondria mediante un procedimiento conocido como ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) a agua y dióxido de carbono, que después es eliminado. La conexión crítica entre estos dos procesos es un gran complejo enzimático de múltiples subunidades conocido como complejo piruvato deshidrogenasa ("PDH") (referido en adelante como "PDC"). El PDC funciona como un catalizador que canaliza el piruvato desde el ciclo glicolítico al ciclo TCA.

La mayor parte de los cánceres despliegan una profunda perturbación del metabolismo energético. Este cambio en el metabolismo de la energía representa una de las correlaciones más robustas y bien documentadas de la transformación maligna.

Debido a que las células tumorales degradan la glucosa principalmente de manera glicolítica, es decir, sin el ciclo TCA, se deben desechar grandes cantidades de piruvato en diversas rutas alternativas. Una ruta principal utilizada para la eliminación del piruvato en exceso implica la unión de dos moléculas de piruvato para formar el compuesto neutro acetoína. Esta generación de acetoína es catalizada por una forma de PDC específica de los tumores. Aunque el ciclo TCA todavía funciona en las células cancerígenas, el ciclo TCA de las células tumorales es un ciclo variante que depende de la glutamina como fuente de energía primaria. El PDC específico de tumores juega un papel regulador en este ciclo TCA variante. Así, la inhibición o activación de una única enzima, es decir el PDC específico de tumores puede bloquear la generación a gran escala de ATP y reducir el potencial en las células tumorales.

A pesar del extenso trabajo que caracteriza el metabolismo de la célula tumoral, la alteración sistemática del metabolismo de la energía de la célula tumoral ha permanecido sin explorar como diana para la quimioterapia del cáncer. Muchas enfermedades malignas continúan presentando desafíos primordiales para la oncología clínica. Por ejemplo el cáncer de próstata es la segunda causa de muerte más común por cáncer en hombres. Los protocolos de tratamiento actuales cuentan principalmente con manipulaciones hormonales. Sin embargo, a pesar de las elevadas tasas de respuesta inicial, los pacientes a menudo desarrollan tumores refractarios a hormonas, conduciendo a un rápido progreso de la enfermedad con una escasa prognosis. En resumen, los resultados de la quimioterapia citotóxica han sido decepcionantes, indicando una necesidad muy palpable de nuevos enfoques para la prevención y el tratamiento de cánceres avanzados. Otras enfermedades resultantes de una replicación celular anómala, por ejemplo los melanomas metastásicos, los tumores cerebrales de origen glial (v.g. astrocitomas), y el adenocarcinoma de pulmón, también son malignidades muy agresivas con una escasa prognosis. La incidencia del melanoma y del adenocarcinoma de pulmón ha sido significativamente creciente en los últimos años. Los tratamientos quirúrgicos de los tumores cerebrales a menudo fracasan al separar todo el tejido tumoral, produciendo recurrencias. La quimioterapia generalizada está impedida por las barreras sanguíneas. Por lo tanto, existe una urgente necesidad de nuevos enfoques para el tratamiento de malignidades en humanos incluyendo el cáncer de próstata avanzado, el melanoma, los tumores de cerebro, y otras malignidades tales como neuroblastomas, linfomas y gliomas.

El desarrollo de los métodos y las composiciones de la presente invención estuvo guiado por la teoría de que los rasgos metabólicos que distinguen las células tumorales de las normales pueden conducir a dianas para la intervención terapéutica. Por ejemplo, las células tumorales parecen funcionar metabólicamente a través de un PDC específico de tumores. Así, los inhibidores de este complejo enzimático pueden ser utilizados para bloquear el metabolismo de las células tumorales, produciendo de ese modo la muerte selectiva de las células tumorales.

Se ha propuesto una actividad anticancerosa para ciertos compuestos lipoato que contienen paladio, donde el agente específico causante del efecto anticanceroso fue identificado como paladio. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.463.093, y 5.679.679. A diferencia de la técnica anterior, la presente invención hace referencia a una nueva clase de compuestos lipoato que no contienen paladio, que todavía poseen sorprendentemente una potente actividad anticancerosa. Se cree que estos compuestos funcionan a través de PDC, y de ese modo proporcionan una contramedida eficaz contra el cáncer y otras células patológicas o patogénicas que muestran igualmente un metabolismo energético alterado.

Así, un objeto general de la invención es proporcionar una nueva clase de agentes terapéuticos que se dirijan a células tumorales y las eliminen eficazmente.

Otro objeto de la invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de ácido lipoico y un portador farmacéuticamente aceptable capaz de dirigirse específicamente a las células tumorales y eliminarlas.

Asimismo es un objeto de esta invención proporcionar un método de tratamiento profiláctico o terapéutico para una variedad de cánceres utilizando los derivados de ácido lipoico descritos aquí.

Otro objeto de esta invención es proporcionar un tratamiento profiláctico o terapéutico de patologías tales como infecciones bacterianas, fúngicas, vegetales y protozoarias de humanos y otros animales utilizando los derivados de ácido lipoico descritos en la presente memoria.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona una clase de compuestos para tratar diversas patologías en un sujeto. La clase de compuestos comprende derivados de ácido lipoico y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención proporciona un compuesto de fórmula:

donde:

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto como se ha definido en la presente memoria antes en la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir en un paciente una enfermedad caracterizada por una sensibilidad a los derivados de ácido lipoico. Tales usos pueden consistir en un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano que padece una afección, cuyo método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto como se ha definido en la presente memoria antes.

Los compuestos encuentran uso en un método de tratamiento o prevención de una afección neoplásica en un sujeto que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto como se ha definido en la presente memoria antes. Este método abarca un método en el que el compuesto se administra solo o combinado con otro reactivo. El método de tratamiento combinado proporciona...

1. Una sal fisiológicamente aceptable de un compuesto de fórmula:

donde:

x es 0-16

R₁ y R₂ son independientemente acilo CH₃(CH₂)_n-1C(=O)-; alquilo C_nH_2n+1; alqueno C_mH_2m; alquino C_mH_2m-2; aromático; aroílo; sulfuro de alquilo CH₃(CH₂)_t-S-; éster tiocarbámico CH₃(CH₂)_n-1C=NH-; o semitioacetal CH₃CH(OH)-S-; donde n es 1-10; m es 2-10 y t es 0-9 para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R₁ y R₂ son grupos acetilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde el grupo aromático es benceno o un derivado de benceno.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R₁ y R₂ son grupos benzoilo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, donde x es 4.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde el grupo alqueno se selecciona del grupo formado por propileno, 2,3-dimetil-2-buteno y hepteno.

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde el alquino se selecciona del grupo formado por acetileno, propino y octino.

8. El compuesto de la reivindicación 1, donde el grupo alquilo es ciclopropano.

9. El compuesto de la reivindicación 1, donde el grupo alqueno es ciclopenteno.

10. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9.

11. El uso de una cantidad terapéutica de compuesto de ácido lipoico según se refiere en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención en un paciente de una enfermedad caracterizada por una sensibilidad a derivados de ácido lipoico.

12. El uso de la reivindicación 11, donde dicha enfermedad comprende una enfermedad neoplásica.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se ha referido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que comprende adicionalmente un segundo reactivo.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, donde el segundo reactivo es dicloroacetato.