CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas,

para uso en la protección de un mamífero en riesgo de contraer un estado asociado con Bacillus anthracis en el que una cantidad eficaz de dicha CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mamífero

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Cuando Las bacterias atacan a un hospedante, hay un período de incubación durante el cual hay síntomas suaves o ausencia de síntomas. El período de incubación varía entre bacterias.

Una vez dentro del hospedante, algunas bacterias comienzan a producir exotoxinas. Estas exotoxinas deterioran los tejidos y órganos del hospedante provocando a veces una aparición repentina de una enfermedad hiperaguda que progresa hasta el choque, el coma y la muerte.

Por ejemplo, una infección por inhalación con Bacillus anthracis (ántrax) puede tener un período de incubación de tres a sesenta días. La muerte por inhalación de ántrax se considera inevitable si no es tratada y probable en tanto como un 95% de los casos tratados si la terapia se comienza más de 48 horas después del comienzo de los síntomas.

La falta de síntomas de advertencia, la aparición repentina y la mortalidad casi absoluta, entre otros factores, han hecho que el ántrax sea una enfermedad de elección para ser usada como un arma biológica de destrucción masiva. La amenaza de este arma ha dado importancia a la investigación de modos de tratamiento y prevención del ántrax.

Es de particular interés un tratamiento para individuos con riesgo elevado de exposición, así como los que han sido expuestos a ántrax, pero que están sin síntomas. Actualmente están prescritos antibióticos como ciprofloxacina para estos individuos. Debido al carácter variable del largo período de incubación con la forma inhalada de ántrax, los individuos potencialmente expuestos son sometidos a menudo una terapia de antibióticos durante diez y dieciséis días.

Los antibióticos son dirigidos a diana a las propias bacterias. A menudo, en infecciones bacterianas como el ántrax, la terapia convencional de antibióticos es administrada demasiado tarde. Por ejemplo, la ciprofloxacina no tiene sustancialmente ningún efecto sobre las exotoxinas liberadas por las bacterias, que son la causa final de la muerte. Por tanto, una vez que la infección a progresado hasta un punto en el que han sido liberadas suficientes exotoxinas, los antibióticos solos tienen poco o ningún efecto. Incluso si la bacteria ha sido eliminada, las exotoxinas restantes pueden continuar provocando el deterioro de tejidos, conduciendo a la muerte.

El problema con la prescripción de antibióticos como un tratamiento para individuos que pueden estar infectados o no con bacterias como el ántrax es la resistencia a los antibióticos. La entidad Center for Disease Control (CDC) ha establecido que la resistencia a los antibióticos es uno de los principales problemas sanitarios en el mundo. Véase www.cdc.gov/antibioticresistance/. Por tanto, la prescripción de un período de diez y seis días de antibióticos a individuos potencialmente expuestos a ántrax aumenta la probabilidad de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos.

Por tanto, los tratamientos de la técnica anterior para infecciones bacterianas que liberan exotoxinas, como el ántrax, son desventajosos. Los tratamientos actuales como la administración de ciprofloxacina, no son dirigidos a diana a las exotoxinas mortales ni protegen contra el deterioro de tejidos y órganos. Además de ello, un período potencialmente innecesario de diez y seis días puede conducir a cepas bacterianas resistentes a los antibióticos.

Un tratamiento ideal para bacterias que liberan exotoxinas sería la dirección a diana y neutralización, o la incapacitación de las exotoxinas mortales. Este tratamiento proporcionaría una protección contra las exotoxinas sin usar antibióticos hasta que se haya confirmado la infección bacteriana real.

El compuesto tetraciclina es un miembro de una clase de compuestos antibióticos que se denominan tetraciclinas, compuestos de tetraciclina, derivados de tetraciclina y similares. El compuesto tetraciclina exhibe la siguiente estructura general:

**(Ver fórmula)**

Estructura A

2

El sistema de numeración del núcleo del anillo de tetraciclina es como sigue:

**(Ver fórmula)**

Estructura B

La tetraciclina, así como los derivados terramicina y aureomicina, existen en la naturaleza y son antibióticos bien conocidos. Las tetraciclinas naturales pueden ser modificadas sin pérdida de sus propiedades antibióticas aunque ciertos elementos deben ser retenidos. Las modificaciones que pueden ser hechas o no en la estructura básica de la tetraciclina han sido examinadas por Mitscher en la publicación The Chemistry of Tetracyclines, capitulo 6, Marcel Dekker, Publishers, New York (1978). Según Mitscher, los sustituyentes en la posiciones 5-9 del sistema de anillos de la tetraciclina pueden ser modificados sin una pérdida completa de las propiedades antibióticas.

Los cambios en el sistema de anillos básico o la sustitución de los sustituyentes en las posiciones 4 y 1012, sin embargo, conducen generalmente a tetraciclinas sintéticas con una actividad microbiana sustancialmente menor o efectivamente nula. Algunos ejemplos de tetraciclinas no antibacterianas químicamente modificadas (en lo sucesivo CMT) son 4-desdimetilaminotetraciclina, 4-desdimetilaminosanciclina (6-desmetil-6-desoxi-4desdimetilaminotetraciclina), 4-desdimetilaminominociclina (7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4desdimetilaminotetraciclina) y 4-desdimetilaminodoxiclina (5-hidroxi-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina).

Además de sus propiedades antimicrobianas, las tetraciclinas se ha descrito que tienen un cierto número de otros usos. Por ejemplo, también se conoce que las tetraciclinas inhiben la actividad de enzimas destructoras de colágeno producidas por células y tejidos de mamíferos (incluidos seres humanos) mediante mecanismos no antibióticos. Estas enzimas incluyen las metaloproteinasas de matriz (MMP) que incluyen colagenasas (MMP-1, MMP-8 y MMP-13), gelatinasas (MMP-2 y MMP-9) y otras (por ejemplo, MMP-12, MMP-14). Véase Golub et al., J. Períodont. Res. 20:12-23 (1985); Golub et al. Crit. Revs. Oral Biol.Med. 2:297-322 (1991); patentes de EE.UU. nº 4.666.897, nº 4.704.383, nº 4.935.411, nº 4.935.414. También, es conocido que las tetraciclinas inhiben la pérdida y degradación de proteínas en el músculo esquelético de mamíferos, patente de EE.UU. nº 5.045.538, inhiben NO sintasa inducible, patentes de EE.UU. nº 6.043.231 y nº 5.523.297, y la fosfolipasa A2, patentes de EE.UU. nº

5.789.395 y nº 5.919.775, y mejoran la producción de IL-10 en células de mamíferos. Estas propiedades provocan que las tetraciclinas sean útiles para tratar un cierto número de enfermedades.

El objeto de esta invención es proporcionar un método para proteger un mamífero que está infectado o en riesgo de ser expuesto a bacterias que producen exotoxinas como el ántrax sin riesgo de resistencia a los antibióticos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto ahora que estos y otros objetivos pueden ser conseguidos mediante los siguientes métodos.

En una primera realización de la invención, se proporciona la protección para un mamífero que está en riesgo de contraer un estado asociado con bacterias que producen una exotoxina de calmodulina, una exotoxina de metaloproteinasa o ambas.

En una segunda realización, se proporciona un tratamiento para un mamífero que tiene un estado asociado con bacterias que producen una exotoxina de calmodulina, una exotoxina de metaloproteinasa o ambas.

En una tercera realización, se proporciona una protección de contraer un estado asociado con B. anthracis para un mamífero que ha recibido o está programado que reciba una vacuna contra bacterias que producen una exotoxina de calmodulina, una exotoxina de metaloproteinasa o ambas.

En todas las realizaciones, la bacteria es Bacillus anthracis.

En una realización, los métodos comprenden administrar al mamífero una cantidad eficaz de una tetraciclina no antibacteriana o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En otra realización, el método incluye adicionalmente la administración de un antibiótico, junto con la tetraciclina no antibacteriana.

En una realización adicional, la tetraciclina es administrada antes de que sea administrada la vacuna, al mismo tiempo que se administra la vacuna o después de que es administrada la vacuna.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La invención se refiere... [Seguir leyendo]

1. CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso en la protección de un mamífero en riesgo de contraer un estado asociado con Bacillus anthracis en el que una cantidad eficaz de dicha CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mamífero.

2. CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso en el tratamiento de un mamífero que tiene un estado asociado con Bacillus anthracis en el que una cantidad eficaz de dicha CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mamífero.

3. CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que adicionalmente se ha de administrar un antibiótico.

4. CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el antibiótico es ciprofloxacina.

5. CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el antibiótico es doxiciclina.

6. CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso en la protección de un mamífero que ha recibido o está programado que reciba una vacuna contra Bacillus anthracis, frente a contraer un estado asociado con Bacillus anthracis, en el que una cantidad eficaz de dicha CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mamífero.

7. CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la CMT-3 o CMT-308, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar antes de que se administre la vacuna.

8. CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la CMT-3 o CMT-308, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mismo tiempo que se administra la vacuna.

9. CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la CMT-3 o CMT-308, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar después de que se administre la vacuna.

10. Uso de CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para la preparación de un medicamento para proteger un mamífero en riesgo de contraer un estado asociado con Bacillus anthracis, en el que una cantidad eficaz de dicha CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mamífero.

11. Uso de CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para la preparación de un medicamento para tratar un mamífero que tiene un estado asociado con Bacillus anthracis, en el que una cantidad eficaz de dicha CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mamífero.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que adicionalmente se ha de administrar antibiótico.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el antibiótico es ciprofloxacina.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el antibiótico es doxiciclina.

15. Uso de CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para la preparación de un medicamento para proteger un mamífero que ha recibido o está programado que reciba una vacuna contra Bacillus anthracis, frente a contraer un estado asociado con Bacillus anthracis, en el que una cantidad eficaz de dichas CMT-3 o CMT-308, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mamífero.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la CMT-3 o CMT-308, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar antes de que se administre la vacuna.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la CMT-3 o CMT-308, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar al mismo tiempo que se administra la vacuna.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la CMT-3 o CMT-308, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, se ha de administrar después de que se administre la vacuna.