PROCEDIMIENTOS DE DESACILACION ACUOSA ESTABILIZADA MEDIANTE TAMPON.

Un procedimiento para producir sacaralosa a partir de una mezcla de alimentación que comprende un compuesto de acil-sacaralosa en una solución acuosa,

en el que dicho procedimiento comprende:

(a) ajustar el pH de dicha mezcla de alimentación hasta un intervalo de 8,0 a 12,0;

(b) mantener dicha mezcla de alimentación a una temperatura apropiada durante un tiempo suficiente para efectuar la conversión de dicho compuesto de acil-sacaralosa en sacaralosa libre;

(c) añadir un tampón a dicha mezcla de alimentación en una cantidad suficiente como para estabilizar dicho pH dentro de dicho intervalo mientras dure dicha etapa de mantenimiento;

(d) disminuir dicho pH de dicha mezcla de alimentación hasta de 4 a 8; y

(e) recuperar la sacaralosa del producto de la etapa (d), obteniendo de ese modo una sacaralosa recuperada

Procedimientos de desacilación acuosa estabilizada mediante tampón.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para estabilizar la desacilación acuosa, mediante el uso de tampones, en la producción de sacaralosa. La presente invención proporciona un procedimiento de producción de sacaralosa a partir de un compuesto de acil-sacaralosa, en el que el compuesto de acil-sacaralosa es desacilado en presencia de un agente de tamponamiento que estabiliza el pH de la mezcla de alimentación y disminuye la acumulación de compuestos anhidros no deseados. Además, la presente invención proporciona un procedimiento mediante el cual el compuesto de acil-sacaralosa es desacilado directamente, bien antes o después de la eliminación del vehículo de reacción de amida terciaria de la mezcla de alimentación de cloración neutralizada. Se produce una solución acuosa de sacaralosa que incluye sales y otros compuestos, a partir de la cual se recupera la sacaralosa por extracción y se purifica mediante cristalización. La sacaralosa resultante tiene niveles bajos de disolventes orgánicos.

Antecedentes de la invención

La modificación selectiva de la sacaralosa presenta un desafío sintético muy importante debido a la multiplicidad de los grupos -OH reactivos y a la labilidad ante los ácidos del enlace glicosídico. Cuando la diana de interés es la sacaralosa (4,1'-6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa; en el procedimiento de elaboración del compuesto, se invierte la configuración estéreo en la posición 4; por lo que la sacaralosa es una galactosacarosa), la dificultad es agravada por una necesidad de clorar las posiciones 4 y 1' menos reactivas dejando intacta la posición 6 más reactiva.

Se ha desarrollado un número de diferentes estrategias para la preparación de la sacaralosa con el fin de prebloquear la posición 6, formando habitualmente un sacaralosa-6-acilato, tal como sacaralosa-6-acetato, y eliminando el resto de bloqueo, tal como mediante la hidrólisis, tras la cloración para producir sacaralosa. Las patentes estadounidenses n.º 4.950.746; 5.023.329; 5.034.551; 5.470.969; 4.362.869; 4.826.962; 5.470.969; 5.530.106; y 4.980.473, que están incorporadas expresamente por referencia en la presente memoria, se refieren a tales estrategias.

Antes del aislamiento de la sacaralosa pura, se desestirifica el sacaralosa-6-acilato mediante hidrólisis. En un enfoque, los grupos éster se vuelven a convertir en grupos hidroxilo libres mediante hidrólisis alcalina. Tras la hidrólisis, se ajusta la mezcla de alimentación hasta un pH aproximadamente neutro y, posteriormente, se purifica la sacaralosa de la mezcla de alimentación mediante uno cualquiera de los diversos procedimientos aceptables. Véanse, p. ej., las patentes estadounidenses tituladas "Extractive Methods for Purifying Sucralose", US 7049435, y "Process for Improving Sucralose Purity and Yield", US 6998480. La reacción de desesterificación puede ser llevada a cabo en un sistema orgánico empleando un material tal como metóxido de sodio que produce una reacción de transesterificación. En este caso, el resto ácido que forma el éster de sacaralosa es convertido en el metiléster del ácido, según lo cual es posible eliminar el metiléster por destilación, llevando la reacción a su finalización. Alternativamente, se puede llevar a cabo la reacción de desestirificación en agua en condiciones alcalinas, dando como resultado una conversión mediada por una base del éster en sacaralosa y la sal del ácido que fue usada para formar el éster. El último uso de una hidrólisis acuosa es deseable, porque evita el uso de disolventes caros que deben ser eliminados durante la posterior purificación.

Sin embargo, uno de los problemas de la última estrategia de purificación de la sacaralosa es que la sacaralosa en su forma desesterificada es inestable en condiciones intensamente alcalinas y se puede convertir en compuestos no deseables. Por ejemplo, los compuestos anhidros no son deseables, porque disminuyen el rendimiento global de la reacción y afectan a las propiedades de dulzor de la sacaralosa. Por consiguiente, tales compuestos no deseables también pueden afectar a la duración del procedimiento de extracción. Además, los niveles elevados de tal material aumentan enormemente la dificultad de estas etapas de purificación. El documento US 5.498.709 revela un procedimiento de producción de sacaralosa a partir de sacaralosa-6-éster, mediante el cual el sacaralosa-6-éster es desacilado directamente, bien antes o después de la eliminación del vehículo de reacción de amida terciaria de la mezcla de reacción de cloración neutralizada, para producir una solución acuosa de sacaralosa más sales e impurezas, a partir de la cual se recupera la sacaralosa por extracción y luego es preferiblemente purificada por cristalización.

La presente invención proporciona procedimientos mediante los cuales el compuesto de acil-sacaralosa es desacilado directamente para producir una solución acuosa de sacaralosa que incluye sales y otros compuestos, a partir de la cual se recupera la sacaralosa y, preferiblemente, luego se purifica mediante extracción a contracorriente, cristalización o una combinación de tales técnicas.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento de purificación de sacaralosa que produce composiciones de sacaralosa de una mayor pureza y también minimiza la pérdida global de sacaralosa durante el procedimiento de purificación antes de cualquier extracción específica, reduciendo al mismo tiempo la formación de compuestos no deseables, tales como sacaralosa anhidra.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento de producción de sacaralosa a partir de una mezcla de alimentación que comprende un compuesto de acil-sacaralosa en una solución acuosa, procedimiento que comprende (a) ajustar el pH de la mezcla de alimentación hasta un intervalo de 8,0 a 12,0; (b) mantener la mezcla de alimentación a una temperatura apropiada durante un tiempo suficiente para efectuar la conversión del compuesto de acil-sacaralosa en sacaralosa libre; (c) añadir un tampón a la mezcla de alimentación en una cantidad suficiente para estabilizar el pH dentro del intervalo mientras dure la etapa de mantenimiento; (d) disminuir el pH de la mezcla de alimentación de la etapa (b) hasta de 4 a 8; y (e) recuperar la sacaralosa del producto de la etapa (d), obteniendo de ese modo una sacaralosa recuperada.

En una realización de la presente invención, el tampón puede ser una amina, aminoácido, fenol, ácido inorgánico, sacarina, xantina, hidroquinina o una mezcla de los mismos. En otra realización de la presente invención, la amina puede ser amoniaco, alquilaminas R-NH2, dialquilaminas R1R2NH, trialquilaminas R1R2 R3N, en las que R, R1, R2, R3 son metilo, etil-1-propilo, 2-propilo, butilo, ciclohexilo, bencilo, pirrolidina o 2-hidroxipiridina. En otra realización más de la presente invención, el aminoácido puede ser glicina, alanina, arginina, dimetilglicina, cisteína o una mezcla de los mismos. En una realización de la presente invención, el fenol puede ser fenol o resorcinol. En otra realización, el ácido inorgánico puede ser un carbonato. En una realización específica de la presente invención, el tampón puede ser dimetilamina o una sal de dimetilamina.

En otra realización de la presente invención, el compuesto de acil-sacaralosa puede ser 6-O-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactasacarosa. En otra realización más, el compuesto de 6-O-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa puede ser 6-O-acetil-4,1',6'-bicloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa. En otra realización más, el compuesto de 6-O-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa puede ser 6-O-benzoil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa.

En una realización de la presente invención, la mezcla de alimentación puede estar sustancialmente libre de una amida terciaria. En otra realización, la mezcla de alimentación puede estar sustancialmente libre de dimetilformamida.

En una realización de la presente invención, la sacaralosa recuperada puede contener 20 ppm o menos de un disolvente orgánico. En esta realización, el disolvente orgánico puede ser metanol, etanol, metilacetato, tolueno, piridina, DMF, diclorometano, cloroformo o una mezcla de los mismos. En una realización, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 7 ppm o menos de metanol. En otra realización, la sacaralosa recuperada puede contener aproximadamente 7 ppm o menos de etanol. En otra realización más, la sacaralosa...

1. Un procedimiento para producir sacaralosa a partir de una mezcla de alimentación que comprende un compuesto de acil-sacaralosa en una solución acuosa, en el que dicho procedimiento comprende:

(a)        ajustar el pH de dicha mezcla de alimentación hasta un intervalo de 8,0 a 12,0;

(b)        mantener dicha mezcla de alimentación a una temperatura apropiada durante un tiempo suficiente para efectuar la conversión de dicho compuesto de acil-sacaralosa en sacaralosa libre;

(c)        añadir un tampón a dicha mezcla de alimentación en una cantidad suficiente como para estabilizar dicho pH dentro de dicho intervalo mientras dure dicha etapa de mantenimiento;

(d)        disminuir dicho pH de dicha mezcla de alimentación hasta de 4 a 8; y

(e)        recuperar la sacaralosa del producto de la etapa (d), obteniendo de ese modo una sacaralosa recuperada.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho pH es de aproximadamente 10,5.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho tampón se selecciona del grupo constituido por aminas, aminoácidos, fenoles, ácidos inorgánicos, sacarina, xantina, hidroquinina y una mezcla de los mismos.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dichas aminas son seleccionadas del grupo constituido por amoníaco, alquilaminas R-NH2, dialquilaminas R1R2NH, trialquilaminas R1R2 R3N, en las que R, R1, R2 y R3 se seleccionan del grupo constituido por metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, butilo, ciclohexilo, bencilo, pirrolidona y 2-hidroxipiridina.

5. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dichos aminoácidos son seleccionados del grupo constituido por glicina, alanina, arginina, dimetilglicina, cisteína y una mezcla de los mismos.

6. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dichos fenoles son seleccionados del grupo constituido por fenol y resorcinol.

7. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicho ácido inorgánico es un carbonato.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho tampón es dimetilamina o una sal de dimetilamina.

9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de acil-sacaralosa es un compuesto de 6-O-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que dicho compuesto de 6-O-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa es 6-O-acetil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa.

11. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que dicho compuesto de 6-O-acil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa es 6-O-benzoil-4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa.

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de alimentación está sustancialmente libre de una amida terciaria.

13. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de alimentación está sustancialmente libre de dimetilformamida.

14. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha sacarosa recuperada contiene 20 ppm o menos de un disolvente orgánico.

15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que dicho un disolvente orgánico se selecciona del grupo constituido por metanol, etanol, metilacetato, tolueno, piridina, DMF, diclorometano, cloroformo y una mezcla de los mismos.

16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha sacaralosa recuperada contiene 7 ppm o menos de metanol.

17. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha sacaralosa recuperada contiene 7 ppm o menos de etanol.

18. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha sacaralosa recuperada contiene 10 ppm o menos de metilacetato.

19. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha sacaralosa recuperada contiene 10 ppm o menos de tolueno.

20. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha sacaralosa recuperada contiene 20 ppm o menos de DMF.

21. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha sacaralosa recuperada contiene 10 ppb o menos de diclorometano.

22. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha sacaralosa recuperada contiene 10 ppb o menos de cloroformo.