Procedimiento para la preparación de aloe-emodina a partir de aloína,

que comprende oxidar aloína mediante tratamiento de aloína disuelta en un alcohol polihídrico con un gas que contiene oxígeno, en presencia de un ácido

Procedimiento para preparar aloe-emodina.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de aloe-emodina a partir de aloína. Se proporciona asimismo un procedimiento para la preparación de rheína y diacereína a partir de aloína.

La diacereína es conocido que resulta útil en el tratamiento de enfermedades asociadas a la degeneración anormal del tejido conectivo, y más particularmente en el tratamiento de estados inflamatorios de las articulaciones y del tejido conectivo, tales como la artritis reumatoide, la osteoartritis y la osteoporosis, del síndrome respiratorio agudo en adultos, o del enfisema respiratorio.

El procedimiento más conocido para preparar la diaceína a partir de aloína comprende la acetilación de la aloína y la posterior oxidación crómica del producto acetilado para obtener diacereína.

Por ejemplo, el documento WO-A-98/56750 (Synteco) da a conocer un procedimiento para la preparación de diacereína a partir de aloína, que comprende acetilar aloína para obtener acetilbarbaloína, oxidar la acetilbarbaloína con un agente oxidante constituido por anhídrido crómico en solución de ácido acético para obtener diacereína cruda y posteriormente purificar la diacereína cruda.

En dicho procedimiento únicamente se produce la oxidación crómica en el caso de que la aloína utilizada como el material de partida presente un grado elevado de pureza.

Además, la utilización de compuestos de cromo hexavalente, tales como el anhídrido crómico (CrO₃) se encuentra sometido a normas estrictas, en vista de su muy elevada toxicidad y carcinogenicidad, así como por su efecto perjudicial sobre el medio ambiente, y en la actualidad y en el futuro las autoridades podrían limitar la utilización de los compuestos de cromo hexavalente en la industria.

Todavía adicionalmente, para alcanzar una pureza de grado farmacéutico, la diacereína cruda obtenida mediante oxidación crómica de la acetilbarbaloína debe someterse a un procedimiento de purificación posterior para obtener una diacereína sustancialmente libre de impurezas, y más particularmente, libre de aloe-emodina y libre de cualquier traza de cromo.

Sin embargo, la purificación de diacereína cruda para obtener diacereína libre de aloe-emodina y libre de residuos de cromo es conocido que resulta particularmente crítica.

Por lo tanto, se han propuesto muchos procedimientos en la literatura para purificar la diacereína cruda obtenida mediante oxidación crómica de la acetilbarbaloína (ver, por ejemplo, el documento EP-A-0 636 602 (Laboratoire Medidom) WO-A-00/68179 (Synteco), WO-A-98/56750 (Synteco), WO-A-01/96276 (Synteco) y WO-A-2004/050601 (Synteco).

Sin embargo, los procedimientos conocidos para purificar la diacereína cruda obtenida mediante oxidación crómica de la acetilbarbaloína adolecen de varias desventajas en el aspecto de que son procedimientos multietapa complejos y/o la utilización de solventes o reactivos tóxicos, y/o provocan una reducción marcada del rendimiento de diacereína pura con respecto a la diacereína cruda.

Alternativamente para preparar la diacereína a partir de aloína mediante la acetilación de la aloína para obtener la acetilbarbaloína, se han propuesto en la literatura procedimientos para la preparación de diacereína a partir de aloe-emodina. Por ejemplo, se ha descrito la preparación de diacereína mediante la oxidación con cromo hexavalente de la aloe-emodina ("Sostanze farmaceutiche", traducción del italiano y revisión por R. Longo, OEMF, Milán, página 596, 1988, de "Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwedungen", George Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1982-1987).

La patente EP 0 928 781 describe procedimientos para la preparación de rheína y diacereína mediante la oxidación de aloe-emodina y los derivados triacilo de la misma sin sales de ácido nitroso.

En la literatura se han descrito procedimientos para la preparación de aloe-emodina mediante procedimientos preparativos semisintéticos. Chen When-Ho et al. (Journal of Nanjing College of Pharmacy 17(1):1-4, 1986; Chemical Abstract vol. 105, 1986, 105:226138Z), Vogt et al. (Pharm. Acta Helv. vol. 46 nº 7 páginas 431-440, 1971) y la patente US nº 5.652.265 de Vittori et al., describen la preparación de aloe-emodina mediante el tratamiento de la aloína con FeCl₃.

Seek E. et al., J. Chem. Soc. vol. 112(I) página 517, 1917, describen que la oxidación de aloína en H₂O con ácido de Caro rinde aloe-emodina y una tetradroximetilantaquinona.

Oesterle O.A. et al., Schwiez. Wochschr. vol. 47 páginas 717-21, 1910, describen que la aloína IOOT se descompone mediante calentamiento con ácido sulfúrico o ácido hidroclórico, liberando aloe-emodina y un azúcar.

Sin embargo, los procedimientos conocidos para la preparación de la aloe-emodina adolecen de varias desventajas, en el aspecto de que los procedimientos sintéticos conocidos requieren la utilización de reactivos metálicos u otras sustancias perjudiciales o tóxicas, y requieren procedimientos de purificación complicados para eliminar residuos de los reactivos metálicos o, de otra manera, perjudiciales.

Sumario de la invención

Por lo tanto, existe una necesidad de un procedimiento para preparar aloe-emodina a partir de aloína que no requiere la utilización de sustancias tóxicas o perjudiciales, que no requiere procedimientos de purificación complejos y que proporciona aloe-emodina con un buen rendimiento y nivel de pureza.

También existe una necesidad de un procedimiento para la preparación de diacereína a partir de aloína que no comprende oxidación crómica y que no requiere un procedimiento complejo de purificación.

Tras estudios exhaustivos, en el contexto de la presente invención se ha descubierto que la aloe-emodina puede prepararse más fácil y ventajosamente a partir de aloína cruda sin necesidad de compuestos de cromo u otras sustancias tóxicas o perjudiciales, utilizando un procedimiento que pueda escalarse fácilmente hasta el nivel industrial.

La presente invención se ha conseguido basándose en estos resultados. Se da a conocer en la presente memoria un procedimiento para la preparación de aloe-emodina a partir de aloína, que comprende tratar la aloína disuelta en un alcohol polihídrico con un gas que contiene oxígeno en presencia de un ácido. El ácido utilizado para oxidar la aloína preferentemente es ácido nítrico o ácido sulfúrico.

La aloína se disuelve ventajosamente en un alcohol polihídrico, preferentemente etilenglicol o propilenglicol, antes del tratamiento con el gas que contiene oxígeno.

Preferentemente, se disuelve la aloína en el alcohol polihídrico a una concentración de hasta 70% p/v.

En una forma de realización preferida de la presente invención, la aloína utilizada es aloína cruda extraída de aloe-vera que comprende por lo menos 1% de aloína pura, y preferentemente de 30 a 50% de aloína pura.

Preferentemente, la oxidación de la aloína se realiza a una temperatura comprendida entre 100 y 120ºC, en una atmósfera saturada de oxígeno.

En una forma realización preferida de la presente invención, el gas que contiene oxígeno preferentemente se selecciona de entre un grupo que incluye gas oxígeno y aire.

La aloe-emodina puede prepararse ventajosamente a partir de aloína cruda, por ejemplo tal como se extrae de Aloe vera.

Ventajosamente, la aloe-emodina puede obtenerse a partir de aloína mediante el presente procedimiento sin necesidad de reactivos metálicos, evitando la necesidad de complejos procedimientos de purificación para eliminar los iones metálicos residuales.

Se da a conocer adicionalmente un procedimiento para la preparación de rheína o diacereína a partir de la aloe-emodina así obtenida, que comprende las etapas que consisten en oxidar la aloe-emodina mediante tratamiento con un medio oxidante libre de cromo para obtener rheína, y purificar la rheína.

El medio oxidante libre de cromo puede incluir una sal de ácido nitroso, ventajosamente nitrito sódico. El medio oxidante libre de cromo ventajosamente puede incluir además ácido bórico disuelto en ácido sulfúrico, en el que la oxidación preferentemente se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 110ºC y 130ºC.

La purificación de la rheína...

1. Procedimiento para la preparación de aloe-emodina a partir de aloína, que comprende oxidar aloína mediante tratamiento de aloína disuelta en un alcohol polihídrico con un gas que contiene oxígeno, en presencia de un ácido.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el alcohol polihídrico se selecciona de entre etilenglicol y propilenglicol.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la aloína se disuelve en el alcohol polihídrico a una concentración de hasta 70% p/v.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la aloína es aloína cruda extraída de plantas, que presenta una pureza superior a 1%.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se lleva a cabo la oxidación a una temperatura comprendida entre 100ºC y 120ºC en una atmósfera oxigenada.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el ácido se selecciona de entre ácido nítrico y ácido sulfúrico.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el gas que contiene oxígeno se selecciona de entre gas de oxígeno o aire.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además purificar y aislar la aloe-emodina.

9. Procedimiento para la preparación de rheína o de diacereína a partir de aloína, que incluye las etapas siguientes:

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que en la etapa c) la purificación de rheína incluye llevar a cabo una partición líquido-líquido entre un solvente orgánico aprótico apolar que no es miscible en agua y una fase acuosa.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la fase acuosa presenta un pH comprendido en el intervalo de 7,5 a 11.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que, en la etapa b) el medio oxidante sin cromo incluye el nitrito sódico.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el medio oxidante comprende además ácido bórico disuelto en ácido sulfúrico.

14. Procedimiento según la reivindicación 12 ó 13, en el que en la etapa b), se lleva a cabo la oxidación a una temperatura de 110ºC a 130ºC.

15. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el solvente orgánico aprótico apolar que no es miscible en agua se selecciona de entre tolueno y diclorometano.

16. Procedimiento según la reivindicación 10 ó 15, en el que dicha purificación mediante partición líquido-líquido incluye llevar a cabo una extracción líquido-líquido en continuo.

17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16, en el que, en la etapa d), el agente acetilante es el anhídrido acético.