Derivados de dioxoantraceno sulfonato.

Un compuesto de la fórmula (I):

En donde R1, R2, R3 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C2-4;

R4 y R5 son cada uno independientemente H o un grupo de fórmula -SO3R6, en donde R6 es H o un grupoalquilo C1-4 o un grupo acilo C2-4,

con la salvedad de que al menos uno de los R4 y R5 es un grupo de fórmula -SO3R6, o una salfarmacéuticamente aceptable de los mismos.

Derivados de dioxoantraceno sulfonato.

La presente invención se refiere a ciertos derivados del dioxoantraceno sulfonato, a un proceso para su preparación y la utilización del compuesto como un medicamento, especialmente en la terapia de condiciones que están influidas mediante citoquinas (citocinas) proinflamatorias de la familia IL-1, particularmente enfermedades inflamatorias y autoinmunes, por ejemplo, enfermedades artríticas. Para un número de aplicaciones farmacéuticas son conocidas la reína, 4, 5-dihidroxi-9, 10-dioxo-2-antraceno ácido carboxílico y su derivado diacetilado, la diacereína. Son conocidas, de una manera especial, la reína y la diacereína para su utilización en el tratamiento de las enfermedades artríticas, en particular la osteoartritis y la artritis reumatoide, por ejemplo como se describe en US 4.244.968, GB 1 578 452, EP 544 880 B1, EP 602 636 B1 y EEUU

6.610.750 y en la psoriasis y condiciones asociadas, como se describe en EP 1 248 608 B1. La reína y la diacereína también se han descrito para el tratamiento de diversas afecciones, por ejemplo enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades vasculares, alivio del dolor, nefrosis diabética.

Se considera que las citoquinas IL-1 (a, º) y TNF-a juegan un papel esencial en la mediación de la degradación del proceso inflamatorio y del cartílago. Se considera también que las Il-1 y TNF-a están implicadas en la mediación de las respuestas biológicas a las endotoxinas y otros estímulos infecciosos. Una extensa revisión de las citoquinas proinflamatorias y anti-inflamatorias está realizada por C.A.Dinarello, MD y L.L.Moldawer, PhD en el manual para médicos "Citoquinas proinflamatorias y anti-inflamatorias en Artritis Reumatoide", 2000, Amgen Inc. Las citoquinas IL-1 y TNF-a han estado implicadas en el mecanismo de una variedad de condiciones inflamatorias y autoinmunes como osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, enfermedad de Paget, osteoporosis, enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, endometriosis, granulomatosis de Wegener, disfunciones neurológicas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, mieloma, leucemia mieloide, metástasis ósea, nefrosis diabética, enfermedad crónica del corazón, arterioesclerosis, asma.

Se conoce que la diacereína y su metabolito activo, la reína, inhiben la síntesis y la actividad de las citoquinas catabólicas pro-inflamatorias de la familia interleuquinas-1 (IL-1) , especialmente IL-1º. La reína y la diacereína han demostrado que inhiben la expresión de IL-6, IL-8 y otras citoquinas tales como el factor de la necrosis del tejido (TNF-a) . La inhibición de las citoquinas inflamatorias IL-1 y TNF-a mediante reína y la diacereína se describe, por ejemplo, en WO 02/058681, WO 01/051044, J. Martel-Pelletier et al. Journal of Rheumatology, 1998, págs., 753-762,

E. Douni et al. Arthritis Res Ther, 2004, 6: R65-R72.

Los condrocitos de pacientes que sufren de estas condiciones expresan altos niveles de TNF-a y IL-1, comparados con los condrocitos de individuos sanos y este mecanismo específico de acción de la reína como un inhibidor de la IL-1 se cree que explica, al menos en parte, la efectividad de la reína y la diacereína en el tratamiento de algunas condiciones artríticas, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis y la artritis psoriásica.

Sin embargo, el metabolito Aloe-emodina, presente en la diacereína, ha demostrado tener efecto clastogénico en las células del colon y del riñón. La genotoxicidad de Aloe-emodina, probado por el análisis Comet, ha sido comunicada, por ejemplo, por S.O. Müller et al., Mutation Research, 371, (1996) , 165-173.

Adicionalmente, la reína y la diacereína tienen el inconveniente de ser poco solubles en solución acuosa, haciendo difícil la preparación de formas farmacéuticas, en las cuales el agente terapéutico es biodisponible. La pobre solubilidad de la reína y la diacereína es un problema especial con respecto a las formulaciones para administración parenteral.

Se sabe que la diacereína y su metabolito activo la reína, tienen una tendencia a producir efectos laxantes en el tratamiento de pacientes a largo plazo. Se cree que este efecto laxante se puede atribuir, por lo menos en parte, a la muy pobre solubilidad de la reína y la diacereína.

Existe una necesidad actual de proporcionar más compuestos para el tratamiento o la terapia de condiciones que están influidas o mediadas por citoquinas proinflamatorias, de la familia IL-1, especialmente las enfermedades inflamatorias y auto-inmunes, incluyendo las enfermedades artríticas.

Aún sería más ventajoso proporcionar compuestos alternativos con actividad para la inhibición de las citoquinas proinflamatorias de la familia IL-1 y que permitan controlar ciertos inconvenientes de la reína y/o la diacereína.

Todavía más ventajoso sería proporcionar compuestos con una actividad mejorada para la inhibición de las citoquinas proinflamatorias de la familia IL-1.

Ahora, en la invención, se proporcionan nuevos compuestos farmacéuticos de la fórmula (I) :

en donde R1, R2, R3 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C2-4; R4 y R5 son cada uno independientemente H o un grupo de fórmula -SO3R6, en donde R6 es H o un grupo alquilo C14 o un grupo acilo C2-4; con la salvedad de que al menos uno de los R4 y R5 es un grupo de fórmula -SO3R6.

Según una Realización particular de la presente invención se proporciona en ella, un compuesto de la fórmula (I) en Inesperadamente se ha encontrado por los inventores que compuestos de la fórmula (I) son capaces de inhibir la 10 producción de citoquinas proinflamatorias de la familia IL-1. Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R4 y/o R5 es -SO3H, también han demostrado que muestran ventajosas características de solubilidad.

Según un aspecto de la presente invención se proporciona en ella un proceso para la preparación de un compuesto Según un aspecto de la invención ahora se proporciona en ella una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) en combinación con los excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables.

Según otros aspectos adicionales, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) para su utilización como un medicamento de aplicación humana o veterinaria, a un compuesto de fórmula (I) para el

tratamiento de las condiciones que son mediadas o influidas por citoquinas de la familia IL-1, particularmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes, a la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las condiciones mediadas o influidas por citoquinas de la familia de IL-1, particularmente las enfermedades inflamatorias o autoinmunes y a un método para el tratamiento de una condición mediada o influida por citoquinas de la familia IL-1, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) .

Otros objetivos y ventajas de la presente invención serán evidentes en las Reivindicaciones y en la siguiente descripción detallada, en los ejemplos y en los dibujos que los acompañan.

Las Figuras 1 (a) , 1 (b) y 1 (c) muestran los espectros 1H-NMR de un compuesto según la presente invención;

La Figura 2 muestra el análisis MS (espectrometría de masas) del mismo compuesto según la invención presente;

La Figura 3 es una representación gráfica que muestra los efectos de un compuesto según la presente invención en la inhibición de la producción de citoquinas IL-1º en condrocitos humanos; y

La Figura 4 es una representación gráfica que muestra la inhibición dosis-dependiente de la producción de 20 citoquinas IL-1º en condrocitos humanos mediante un compuesto según la presente invención.

Donde R1, R2, R3 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C2-4; 25 R4 y R5 son cada uno independientemente H o un grupo de fórmula -SO3R6, en donde R6 es H o un grupo alquilo C1-4

o un grupo acilo C2-4, con la salvedad de que al menos uno de los R4 y R5 es un grupo de fórmula -SO3R6.

Según una Realización de la invención R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C2-4; R3 es H, y R4 y R5 pueden ser H o -SO3H, con la salvedad de que al menos uno de los R4 y R5 es 30 -SO3H. En una Realización preferente, R1 y R2 son tanto H o ambos grupos acetilo, R3 y R4 son ambos H y R5 es -SO3H.

Según una Realización de la invención R1 y R2, R3 son H y R4 y R5 son independientemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

5 En donde R1, R2, R3 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C2-4;

R4 y R5 son cada uno independientemente H o un grupo de fórmula -SO3R6, en donde R6 es H o un grupo

alquilo C1-4 o un grupo acilo C2-4,

con la salvedad de que al menos uno de los R4 y R5 es un grupo de fórmula -SO3R6, o una sal

10 farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto según la Reivindicación 1, en donde R1, R2 son independientemente H o un grupo alquilo C1-4

o un grupo acilo C2-4, R3 y R4 son H y R5 es - SO3H.

4. Un compuesto según alguna de las Reivindicaciones de 1 a 3 para su utilización como medicamento.

5. Un compuesto según alguna de las Reivindicaciones de 1 a 3 para el tratamiento de una condición que está mediada o influida por citoquinas proinflamatorias de la familia IL-1.

6. Un compuesto según alguna de las Reivindicaciones de 1 a 3 para su utilización como medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o auto-inmune.

7. Un compuesto según alguna de las Reivindicaciones de 1 a 3 para el tratamiento de una condición

seleccionada de artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, artritis psoriásica, psoriasis, arterioesclerosis, enfermedad de Paget, enfermedad crónica del corazón, enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, endometriosis, granulomatosis de Wegener, disfunciones neurológicas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, mieloma, leucemia mieloide, metástasis ósea, nefrosis diabética, enfisema neumonal, asma.

8. Un compuesto según la Reivindicación 7 donde la condición se selecciona de osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica y psoriasis.

9. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto según alguna de las Reivindicaciones de 1 a 3 o 35 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un principio activo.

10. Una composición farmacéutica según la Reivindicación 9, en donde la composición es para administración parenteral.

11. Una composición farmacéutica según la Reivindicación 9, en donde la composición es para administración oral.

12. Una composición farmacéutica según la Reivindicación 9, en donde la composición es para administración 5 tópica.

13. La utilización de un compuesto según alguna de las Reivindicaciones de 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas o influidas por citoquinas proinflamatorias de la familia IL-1.

En donde R1, R2, R3 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C2-4; R4 y R5 son cada uno independientemente H o un grupo de fórmula -SO3R6, en donde R6 es H o un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C2-4, con la salvedad de que al menos uno de los R4 y R5 es un grupo de fórmula -SO3R6 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

en donde R1, R2, R3 son H, con ácido sulfúrico concentrado.