La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto L-carbidopa, así como a intermedios utilizados en el mismo

Procedimiento e intermedios para la preparación de L-carbidopa.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto L-carbidopa, así como a intermedios utilizados en el mismo.

Antecedentes

La enfermedad del Parkinson es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente después del Alzheimer. Su prevalencia en la gente mayor crece de manera exponencial con la edad. Sus síntomas se atribuyen a la muerte progresiva de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra del tronco encefálico y estos síntomas se manifiestan en un temblor de inicio asimétrico, sobretodo en reposo, bradiquinesia y rigidez.

El tratamiento de la enfermedad combina la fisioterapia, psicoterapia y la farmacología. Dentro del tratamiento farmacológico el agente más utilizado es la L-dopa o levodopa. Este es el precursor en el cerebro de las catecolaminas neurotransmisoras como la Dopamina, o la adrenalina. La ausencia de dopamina es lo que produce la enfermedad del Parkinson. No obstante, la ingestión de únicamente levodopa en los enfermos produce muchos efectos secundarios, y no es muy eficiente.

La carbidopa es un fármaco útil para el tratamiento de la enfermedad del Parkinson (Parkinson J. An assay on the shaking palsy. London, Sherwood-Nelly Jones; 1817) que actúa inhibiendo el metabolismo periférico de la levodopa (precursor de la dopamina).

Sinemet® (Merck & Co.) es uno de los fármacos más conocidos y utilizados para los enfermos de Parkinson y consiste en una combinación de carbidopa, un inhibidor de la amino-decarboxilasa, y levodopa. Mediante esta combinación se limitan los efectos adversos de la levodopa asociando una sustancia -la L-carbidopa- que evita la descarboxilación del levodopa en la sangre evitando dolores estomacales, taquicardias y vómitos. Como la carbidopa, no puede atravesar la barrera encefálica y la levodopa sí, ésta puede seguir actuando en el cerebro transformándose en la dopamina necesaria. Las proporciones entre levodopa, y L-carbidopa, en el medicamento es de 25 mg de L-carbidopa (inhibidor) y 250 mg de levodopa (sustancia activa), lo que corresponde a una proporción de 1:10.

US 3,732,301 (Merck & Co.) describe ácidos L-α-acilhidrazino-β-fenil-propiónicos útiles como intermedios para la preparación de ácidos L-α-hidrazino-β-fenil-propiónicos.

ES2026759 (Esteve Química S.A.) describe la síntesis del carbidopa mediante la reacción del clorhidrato de L-α-amino-3,4-dimetoxi-α-metilbencenopropionitrilo con HCl_(conc) a 80-90ºC, obteniéndose el ácido correspondiente. Éste se trata con KOCN (isocianato potásico) en medio acuoso para obtener el ácido α-(3,4-dimetoxibencil)-α-metilhindantoico, que posteriormente se hace reaccionar con hipoclorito de sodio en medio acuoso alcalino a 0ºC produciendo el correspondiente hidrazino derivado, que por tratamiento con HBr al 48% a 120ºC da lugar al producto deseado. El rendimiento total de la reacción es del 22% partiendo no obstante de un material de partida que ya está muy elaborado.

Ante estos resultados, los inventores proponen una síntesis mejorada de la carbidopa a partir de materiales de partida comerciales y más sencillos como la 3,4-dialcoxiacetofenona y un carbonato de dialquilo, y mediante la formación de un centro estereogénico a partir de la reacción de Michael del β-cetoéster correspondiente de cadena abierta y un azodicarboxilato como electrófilo bajo catálisis lantánida con un ligando quiral. En particular, los inventores han encontrado de forma sorprendente que el uso de un ligando quiral tipo pybox (piridina-bisoxazolina) disustituido en cada oxazolina genera mayor asimetría. Asimismo, los dos sustituyentes del ligando quiral le confieren poca solubilidad lo que facilita su precipitación y su fácil purificación en los procesos de preparación de ligandos. Adicionalmente, al ser un ligando más apolar, una vez realizada la reacción de Michael, se puede separar y reciclar por ejemplo por cromatografía en columna del crudo de reacción. De manera destacada, la reacción diseñada por los inventores produce un aducto de Michael con un elevado exceso enantiomérico.

Vallribera et al. (J. Org. Chem. 2007, 72, 2077-2087) describen aminaciones electrofílicas y adiciones de Michael altamente enantioselectivas de β-cetoésteres cíclicos con azodicarboxilatos inducidos por lantánidos y un ligando quiral del tipo (S,S)-ip-pybox, en el cual las oxazolidinas están monosustituidas.

Desimoni et al. (Tetrahedron 57 (2001) 10203-10212) describen un catalizador altamente eficiente para la reacción enatioselectiva de Mukaiyama-Michael entre (E)-3-crotonoil-1,3-oxazolidin-2-ona y 2-trimetilsililoxifurano. Uno de los catalizadores empleados es el (R,R)-diPh-pybox. No obstante la adición de Mukaiyama-Michael difiere de la adición de Michael en que el nucleófilo de la primera es un éter silílico, y el nucleófilo de la segunda es un carbanión o análogo. Además, el mismo artículo indica al foral de sus conclusiones que probablemente la razón por la que la reacción de Michael no se cataliza fácilmente de forma enantioselectiva es por la dificultad de diseñar un catalizador adecuado para enmascarar una cara del reactivo coordinado.

Marigo et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, No. 12) describen la aminación directa, altamente enantioselectiva de β-cetoésteres, empleando el complejo (S)-Ph-BOX-Cu(OTf)₂ como catalizador, donde las oxazolidinas están monosustituidas.

Kang y Kim (Tetrahedron Letters 47 (2006) 4565-4568) describen una α-aminación electrofílica enanatioselectiva de β-cetoésteres catalizada por complejos quirales con paladio.

Comelles et al (J. Org. Chem. 2004, 69, 6834-6842) describen el mecanismo de catalizadores ionicos y covalentes basados en cobre para las adiciones de Michael. Algunos de los catalizadores son de tipo box aunque su uso no impartió ningún tipo de esteroselectividad.

Descripción resumida de la invención

La presente invención se refiere en un primer aspecto a un procedimiento para la preparación de L-carbidopa a partir de 3,4-dialcoxiacetofenona y un carbonato de dialquilo, mediante la formación de un centro estereogénico a partir de la reacción de Michael del β-cetoéster correspondiente de cadena abierta y un azodicarboxilato como electrófilo bajo catálisis lantánida con un ligando quiral, y alternativamente a la preparación de levodopa mediante una variación del mismo procedimiento.

La presente invención también se refiere en un segundo aspecto a intermedios de reacción que aparecen en el procedimiento de preparación de la L-carbidopa mencionado en el primer aspecto de la invención.

Descripción de las figuras de la invención

Figura 1. Espectro RMN de proton ¹H-RMN 400 MHz en CD₃CN. a) (R,R)-diphenyl-xanbox; b) (R,R)-diphenyl-xanbox + La(OTf)₃. c) (R,R)-diphenyl-xanbox + La(OTf)₃ + β-cetoéster12i. d) β-cetoéster 12i en CD₃CN.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (V), sus sales, y solvatos,

dicho proceso comprendiendo la reacción en un medio de reacción apropiado de un β-cetoéster de fórmula (I), un dicarboxilato de fórmula (II), un ligando quiral de fórmula (III), y un catalizador lantánido,

en donde

R¹ y R², son independientemente, un grupo protector de oxígeno;

R³ es hidrógeno o metilo;

R⁴ es C_1-6alquilo opcionalmente sustituido con fenilo; C_2-6alquenilo; C_2-6alquinilo; mono-, di-, o tri-C_3-10cicloal-...

1. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (V), sus sales, y solvatos,

dicho proceso comprendiendo la reacción en un medio de reacción apropiado de un β-cetoéster de fórmula (I), un dicarboxilato de fórmula (II), un ligando quiral de fórmula (III), y un catalizador lantánido,

en donde

R¹ y R², son independientemente, un grupo protector de oxígeno;

R³ es hidrógeno o metilo;

R⁴ es C_1-6alquilo opcionalmente sustituido con fenilo; C_2-6alquenilo; C_2-6alquinilo; mono-, di-, o tri-C_3-10cicloal- quilo opcionalmente sustituido con C_1-4alquilo;

R⁵ y R⁶ son, independientemente, C_1-6alquilo opcionalmente sustituido con fenilo;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ son independientemente, hidrógeno, C_1-6alquilo, o fenilo, siempre que al menos un sustituyente de los pares R⁷ y R⁸, y R⁹ y R¹⁰ sea C_1-6alquilo o fenilo; o los pares de sustituyentes R⁷ y R⁸, y R⁹ y R¹⁰ formen, cada par, el biciclo indanil unido a cada una de las oxazolidinas; y

cada línea ondulada (representada por 1000), independientemente, representa un enlace 52 o un enlace .

2. El proceso según la reivindicación 1, en dónde el compuesto de formula (V) obtenido se hace reaccionar con un ácido adecuado para desproteger los dos átomos de nitrógeno y posteriormente con un equivalente de un grupo protector de nitrógenos, obteniéndose el compuesto de fórmula (VI),

en donde

R¹, R², R³, y R⁴ tienen la misma definición que en la reivindicación 1; y

PG es un grupo protector de nitrógenos.

3. El proceso según la reivindicación 2, en dónde el compuesto de fórmula (VI) obtenido se hace reaccionar con un ácido trifluoroacético y un dador de hidruros obteniéndose el compuesto de fórmula (VII),

en donde

R¹, R², R³, y R⁴ tienen la misma definición que en la reivindicación 1; y

PG es un grupo protector de nitrógenos.

4. El proceso según la reivindicación 3, en donde el compuesto de fórmula (VII) obtenido se hace reaccionar con un desprotector de nitrógenos y oxígenos, obteniéndose el compuesto de fórmula (VIII).

5. El proceso según la reivindicación 1, 3 o 4, en donde el compuesto de fórmula (V), (VI) o (VII) obtenido se hace reaccionar con un agente de rotura de enlaces N-N.

6. Proceso, según la reivindicación 5, en el que el agente de rotura de enlaces N-N es ioduro de samario.

7. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R⁴ es un C_1-6alquilo secundario.

8. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R⁴ es 1-etilo-propilo.

9. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 1-6, en dónde M es seleccionado entre lantano, europio, e yterbio.

10. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 1-6, en dónde R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ son independientemente, fenilo; los enlaces C-R⁷ y C-R¹⁰ son de tipo 57; y los enlaces C-R⁸ y C-R⁹ son de tipo .

11. Un compuesto de formula (V) tal y como está representado en la reivindicación 1, sus sales, y sus solvatos, en donde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, y R⁶ tienen la misma definición que en la reivindicación 1.

12. Un compuesto de formula (VI) tal y como está representado en la reivindicación 2, sus sales, y sus solvatos, en donde R¹, R², R³, R⁴, y PG tienen la misma definición que en la reivindicación 1.

13. Un compuesto de formula (VII) tal y como está representado en la reivindicación 3, sus sales, y sus solvatos, en donde R¹, R², R³, R⁴, y PG tienen la misma definición que en la reivindicación 1.

14. Un compuesto de formula (IV),

en donde

R¹ y R², son independientemente, un grupo protector de oxígeno;

R³ es hidrógeno o metilo;

R⁴ es C_1-6alquilo opcionalmente sustituido con fenilo; C_2-6alquenilo; C_2-6alquinilo; mono-, di-, o tri-C_3-10cicloal- quilo opcionalmente sustituido con C_1-4alquilo;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ son independientemente, hidrógeno, C1.6alquilo, o fenilo, siempre que al menos un sustituyente de los pares R⁷ y R⁸, y R⁹ y R¹⁰ sea C_1-6alquilo o fenilo; o los pares de sustituyentes R⁷ y R⁸, y R⁹ y R¹⁰ formen, cada par, el biciclo indanil unido a cada una de las oxazolidinas;

cada línea ondulada (representada por 1000), independientemente, representa un enlace 63 o un enlace .

T es un anión o un grupo amónico; y

M representa un metal lantánido.