PREVENCION DEL CANCER EPITELIAL.

Uso de una dosificación de combinación que comprende un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX),

una vitamina D3 que incluye análogos y metabolitos de la misma y calcio junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para prevenir el inicio y/o la evolución del cáncer epitelial en un ser humano con la condición de que se excluye el cáncer colorrectal

Prevención del cáncer epitelial.

En los últimos años, la atención se centra mucho más en la prevención del cáncer, en reconocimiento del hecho de que la intervención quirúrgica en la mayoría de los casos no es suficiente como única modalidad y que la mayoría de los regímenes citotóxicos son ineficaces contra los tumores sólidos. Con las opciones y los resultados de tratamiento conocidos hoy en día, sólo la prevención eficaz podrá reducir contundentemente la morbimortalidad del cáncer epitelial tal como cáncer de pulmón, de vejiga, de próstata y ginecológico de una manera decisiva.

El término quimioprevención se refiere al uso de agentes no citotóxicos, farmacológicamente activos o nutrientes que se producen de manera natural que protegen contra la aparición y el desarrollo de clones de células malignas, mutadas.

La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX), una vitamina D₃ incluyendo análogos y metabolitos de la misma o calcio así como las combinaciones de los mismos para la preparación de un medicamento para la quimioprevención del cáncer epitelial, tal como carcinogénesis del pulmón, de la vejiga, de la próstata y de los tumores ginecológicos. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para reducir la dosificación eficaz de un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX) tal como el ácido acetilsalicílico (AAS) en un tratamiento quimiopreventivo del cáncer epitelial, tal como cáncer de pulmón, de vejiga, de próstata y/o ginecológico en un ser humano, mediante la administración conjunta con una dosificación no tóxica de una vitamina D₃ incluyendo análogos y metabolitos de la misma y, si así se desea, Ca. En una realización preferida actualmente, la invención se refiere al uso de AAS, una vitamina D₃ y calcio junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para prevenir el inicio y/o la evolución del cáncer epitelial, tal como cáncer de pulmón, de vejiga, de próstata y/o ginecológico en un ser humano. La invención se refiere también a tales medicamentos farmacéuticos.

Antecedentes

Calcio

Las sales de calcio se usan principalmente en el tratamiento de la insuficiencia de calcio. La hipocalcemia, una disminución en la concentración de calcio en plasma por debajo del intervalo normal, puede deberse a una reducción en la ingesta dietética, una absorción alterada o reducida desde el tracto gastrointestinal, un aumento de la deposición en el hueso o a pérdidas excesivas. Otras causas de la hipocalcemia incluyen una disminución de actividad de la hormona paratiroidea, la insuficiencia de vitamina D y la hipomagnesemia.

El calcio se absorbe desde el intestino delgado y la vitamina D estimula esta absorción. Se absorbe aproximadamente un tercio del calcio ingerido aunque esto puede variar dependiendo de los factores dietéticos y el estado del intestino delgado; además, la absorción aumenta durante los periodos de alto requerimiento fisiológico tales como durante el embarazo y la lactancia.

Tras la absorción, el calcio se incorpora finalmente en los huesos y dientes estando presente el 99 por ciento del contenido en calcio del organismo en tal tejido esquelético. El calcio restante está presente en los líquidos tanto intracelular como extracelular. Aproximadamente el 50 por ciento del contenido total en calcio en sangre está en forma ionizada fisiológicamente activa, estando el 5 por ciento complejado con citrato, fosfato u otros aniones y estando el 45 por ciento unido a proteínas. La cantidad de calcio en la luz intestinal se une a los ácidos grasos libres y ácidos biliares secundarios mediante saponificación y reduce el efecto irritante local de estos ácidos en el colon.

La excreción de calcio se produce en la orina aunque una gran proporción se reabsorbe en los túbulos renales. La excreción también se produce en las heces, consistiendo ésta en calcio no absorbido así como el secretado en la bilis y el jugo pancreático. Cantidades menores se pierden en el sudor. El calcio atraviesa la placenta y también se excreta en la leche materna.

En los últimos años, la atención se ha dirigido de manera creciente hacia el papel central del calcio en la transducción de señales intracelulares e intercelulares.

El calcio es un factor clave en el mantenimiento de la función normal de la membrana celular, y el flujo del calcio en la membrana celular desempeña un papel central en la mediación de la transducción de señales intracelulares que regulan múltiples funciones celulares. Además, la expresión de cadherinas de la superficie celular, que son necesarias para mantener el contacto intercelular, depende de la presencia de calcio. Por tanto, el calcio aparentemente tiene un papel importante en la estructura y la dinámica del citoesqueleto de actina celular.

La reducción de la concentración de calcio en el líquido intercelular reduce la respuesta de las células a los factores reguladores del crecimiento y reduce la permeabilidad de las membranas celulares. Cuando se reduce la concentración de calcio, aumentan las tasas de proliferación y de desdiferenciación. Las señales proliferativas debidas al bajo calcio extracelular se emiten por medio de la expresión aumentada de c-myc.

El calcio contribuye a la regulación de todas las fases de la división celular y de la diferenciación celular, principalmente a través de la activación de diversas proteína cinasas (cinasa dependiente de AMPc, proteína cinasa dependiente de Ca-calmodulina, proteína cinasa C).

La cantidad diaria recomendada (CDR) del calcio es de 800 a 1200 mg diarios, aumentando hasta 1500 mg diarios para las personas mayores.

La dosificación recomendada del calcio depende del trastorno del paciente. Se recomiendan dosis de 1000 a 1500 mg diarios en la insuficiencia dietética y como coadyuvante en tratamiento de la osteoporosis. La osteomalacia se trata normalmente con de 1000 a 3000 mg de calcio.

1,25-Dihidroxicolecalciferol (calcitriol)

Los compuestos de vitamina D son esteroles solubles en grasa, cuyos metabolitos activos se considera que son hormonas, que son esenciales para la regulación adecuada de la homeostasis de calcio y fosfato y la mineralización ósea.

La ingesta excesiva de vitamina D conduce al desarrollo de hipercalcemia y a sus síntomas asociados que incluyen anorexia, náuseas, vómitos, debilidad, fatiga y cefalea. La tolerancia interindividual a la vitamina D varía considerablemente; los lactantes y los niños son generalmente más susceptibles a sus efectos tóxicos. El síndrome de leche y alcalinos con hipercalcemia es una posibilidad poco común en los individuos tratados de manera crónica.

Ciertos preparaciones de análogos sintéticos de la vitamina D han demostrado tener de 100 a 200 veces el efecto antiproliferativo y el efecto en la diferenciación y sólo 0,5 veces el efecto hipercalcémico del 1,25-dihidroxicolecalciferol (H.H. Raskov, 1999, no publicado, Zhou et al., 1991 y Evans et al., 2000).

Las sustancias de vitamina D se absorben bien desde el tracto gastrointestinal. La presencia de bilis es esencial para la adecuada absorción intestinal; la absorción puede disminuir en pacientes con disminución de la absorción de grasas.

La vitamina D y sus metabolitos circulan en la sangre unidos a una a-globulina específica. La vitamina D puede almacenarse en el tejido adiposo y muscular durante largos periodos de tiempo. Se libera lentamente desde tales sitios de almacenamiento y desde la piel donde se forma en presencia de luz solar o luz ultravioleta. Los compuestos de vitamina D generalmente tienen un comienzo lento y una larga duración de acción; los análogos y los metabolitos más nuevos, sin embargo, tienen una acción más rápida y semividas más cortas.

El colecalciferol (vitamina D₃) se hidroxila en el hígado para formar 25-hidroxicolecalciferol D(25(OH)D₃). Este compuesto experimenta una hidroxilación adicional en los riñones para formar el metabolito activo 1,25-dihidroxicolecalciferol (1a,25(OH)₂D₃). También se produce un metabolismo adicional en los riñones.

Los compuestos de vitamina D y sus metabolitos se excretan principalmente...

1. Uso de una dosificación de combinación que comprende un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX), una vitamina D₃ que incluye análogos y metabolitos de la misma y calcio junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para prevenir el inicio y/o la evolución del cáncer epitelial en un ser humano con la condición de que se excluye el cáncer colorrectal.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la ciclooxigenasa COX es el ácido acetilsalicílico (AAS) en el intervalo de 50 mg a 500 mg.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que la dosificación de combinación comprende 1,25-dihidroxicolecalciferol en el intervalo de 0,1 µg a 2 µg.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la dosificación de combinación comprende calcio en el intervalo de 200 mg a 3000 mg.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la dosificación de combinación comprende AAS, 1,25-DHC y Ca.

6. Una dosificación de combinación que comprende un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX), una vitamina D₃ que incluye análogos y metabolitos de la misma y calcio junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en la prevención del inicio y/o la evolución del cáncer epitelial en un ser humano con la condición de que se excluye el cáncer colorrectal.

7. Una dosificación de combinación para el uso según la reivindicación 6, en el que el inhibidor de la ciclooxigenasa COX es el ácido acetilsalicílico (AAS) en el intervalo de 50 mg a 500 mg.

8. Una dosificación de combinación para el uso según la reivindicación 6 ó 7, en el que la dosificación de combinación comprende 1,25-dihidroxicolecalciferol en el intervalo de 0,1 µg a 2 µg.

9. Una dosificación de combinación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en el que la dosificación de combinación comprende calcio en el intervalo de 200 mg a 3000 mg.

10. Una dosificación de combinación para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en el que la dosificación de combinación comprende AAS, 1,25-DHC y Ca.