Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo

Procedimiento para preparar remifentanilo, intermedios del mismo, uso de dichos intermedios y procedimientos para su preparación.

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar remifentanilo, a intermedios del mismo, al uso de dichos intermedios y a procedimientos para su preparación.

Técnica antecedente

La clase 4-anilidopiperidina de analgésicos opioides se usa mucho durante procedimientos quirúrgicos como adyuvantes para la anestesia. Desde que el prototipo, fentanilo, 1, se introdujo en los años 60, se han desarrollado algunos otros derivados (sufentanilo, 2, alfentanilo, 3) con el fin de mejorar sus propiedades. Entre ellos, es de especial interés el remifentanilo, debido a su duración de acción ultracorta. Esta característica lo hace particularmente adecuado para la anestesia, ya que proporciona una recuperación más rápida y sin acumulación de fármaco durante la infusión continua.

El remifentanilo es el nombre DCl del compuesto químico

éster metílico del ácido 4-{(metoxicarbonil)-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidina}propanoico. Tiene la siguiente fórmula química:

Actualmente se comercializa bajo la marca comercial ULTIVA, como su forma de sal clorhidrato.

El remifentanilo se describió en la solicitud de patente EP383579A. A pesar de las interesantes propiedades de este compuesto, se han descrito pocos procedimientos para su preparación.

Esquema 1

El documento EP383579A describe genéricamente dos procedimientos que pueden conducir a remifentanilo: por reacción de un derivado de piperidina con un reactivo que sirve para introducir el sustituyente del N en el anillo de piperidina, y por esterificación del grupo carboxi del sustituyente del N en el anillo de piperidina. En particular, el ejemplo 10 de dicha solicitud describe un procedimiento para preparar remifentanilo por reacción de la piperidina correspondiente con acrilato de metilo para dar remifentanilo en forma de un aceite. La sal clorhidrato se prepara por disolución de la base libre en metanol y adición de cloruro de hidrógeno (Esquema 1).

Una síntesis optimizada para la preparación de dicho intermedio de piperidina se describe en Kiricojevic V.D. et al. J. Serb. Chem. Soc. 67(12) 793-802(2002). Parte de 1-bencil-4-piperidona y comprende siete etapas con un rendimiento global del 22%.

La solicitud internacional WO0140184A2 se refiere a (fenilamino)-4-piperidinanilidas como intermedios para la preparación de derivados y análogos de fentanilo (Esquema 2). También menciona en el ejemplo 10 B las etapas de una posible ruta de síntesis para preparar remifentanilo, usando dichos intermedios, por alquilación de 4-(fenilamino)-4-piperidincarboxi-(N-metilanilida) con acrilato de metilo, conversión de la amida terciaria en éster metílico y reacción con cloruro de propionilo. Debe apreciarse que en esta estrategia, el material de partida está bastante lejos de precursores disponibles en el mercado.

Esquema 2

Resumen de la invención

El problema a resolver por la presente invención es proporcionar un procedimiento alternativo para preparar remifentanilo. El procedimiento es ventajoso en varios aspectos sobre los procedimientos de la técnica anterior.

Por consiguiente, un primer aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo

en la que R¹ y R² son independientemente un alquilo C₁-C₄ lineal o ramificado o H, que comprende convertir el grupo nitrilo de un compuesto de fórmula (II)

en la que R³ es un alquilo C₁-C₄ lineal o ramificado o H,

en un grupo -COOR¹, en el que R¹ es como se ha definido anteriormente, en un sistema disolvente apropiado, y opcionalmente, cuando en el compuesto resultante de fórmula (I) al menos uno de R¹ y R² no es un grupo metilo, transformar dicho R en un grupo metilo, y opcionalmente, si se desea, convertir adicionalmente el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II):

en la que R³ es como se ha definido anteriormente.

Un tercer aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (III):

en la que R³ es como se ha definido anteriormente.

Un cuarto aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (II) como se ha definido en el segundo aspecto de la invención y sus realizaciones correspondientes, para la preparación de remifentanilo.

Un quinto aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (III) como se ha definido en el tercer aspecto de la invención y sus realizaciones correspondientes, para la preparación de remifentanilo.

Un sexto aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II) como se ha definido en el segundo aspecto de la invención y sus realizaciones correspondientes, que comprende la acilación de un compuesto de fórmula (III)

en la que R³ es como se ha definido anteriormente,

con un agente de acilación capaz de introducir un grupo propionilo.

Un séptimo aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (III) como se ha definido en el tercer aspecto de la invención y sus realizaciones correspondientes, que comprende la reacción de ácido 3-(4-oxo-1-piperidin)propanoico, éster alquílico C₁-C₄ con anilina y una fuente de cianuro, en condiciones de reacción de tipo Strecker.

El procedimiento de la presente invención presenta varias ventajas que son muy deseables para la fabricación de remifentanilo a una escala industrial. Proporciona un procedimiento alternativo, en el que el número de etapas para preparar remifentanilo a partir de productos disponibles en el mercado se reduce significativamente en comparación con los procedimientos conocidos en la técnica, los productos de partida son fácilmente disponibles, el procedimiento es económicamente ventajoso y da remifentanilo de una manera muy simplificada y eficiente.

Los numerosos intentos anteriores descritos en la bibliografía fracasaron en la reducción del número de etapas de síntesis de remifentanilo (por ejemplo, intentando de forma insatisfactoria la conversión directa de un intermedio de anilino-nitrilo en un intermedio de anilino-éster) (Kiricojevic V.D. et al. J. Serb. Chem. Soc. 67(12) 793-802 (2002)). Una realización de la invención no sólo reduce el número de etapas de la ruta de síntesis sino que también tiene éxito en la conversión directa del grupo nitrilo en el grupo éster. Por lo tanto, el remifentanilo e incluso su sal clorhidrato pueden obtenerse en una etapa a partir del intermedio de nitrilo, que puede obtenerse fácilmente a partir de materiales de partida simples y económicos.

Los intermedios proporcionados por la presente invención permiten la preparación de remifentanilo en muy pocas etapas en comparación con los procedimientos conocidos en la técnica.

Definiciones...

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo

en la que R¹ y R² son independientemente un alquilo C₁-C₄ lineal o ramificado o H, que comprende convertir el grupo nitrilo de un compuesto de fórmula (II)

en la que R³ es un alquilo C₁-C₄ lineal o ramificado o H,

directamente en un grupo -COOR¹, en el que R¹ es como se ha definido anteriormente, en un sistema disolvente apropiado, y opcionalmente, cuando en el compuesto resultante de fórmula (I) al menos uno de R¹ y R² no es un grupo metilo, transformar dicho R en un grupo metilo, y opcionalmente, si se desea, convertir adicionalmente el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho sistema disolvente comprende un alcohol C₁-C₄ y un ácido orgánico o inorgánico fuerte seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico y ácido sulfúrico.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹, R² y R³ son un grupo metilo.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho sistema disolvente comprende metanol y un ácido orgánico o inorgánico fuerte.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho ácido es ácido clorhídrico.

6. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente la etapa de preparar el compuesto de fórmula (II) por acilación de un compuesto de fórmula (III)

en la que R³ es como se ha definido anteriormente, con un agente de acilación capaz de introducir un grupo propionilo.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende adicionalmente la etapa de preparar el compuesto de fórmula (III) por reacción de ácido 3-(4-oxo-1-piperidin)propanoico, éster alquílico C₁-C₄ con anilina y una fuente de cianuro, en condiciones de reacción de tipo Strecker.

8. Un compuesto de fórmula (II):

en la que R³ es como se ha definido anteriormente.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R³ es metilo o etilo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R³ es metilo.

11. Un compuesto de fórmula (III):

en la que R³ es como se ha definido anteriormente.

12. Uso de un compuesto de fórmula (II) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, para la preparación de remifentanilo.

13. Uso de un compuesto de fórmula (III) como se ha definido en la reivindicación 11, para la preparación de remifentanilo.

14. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que comprende la acilación de un compuesto de fórmula (III)

en la que R³ es como se ha definido anteriormente,

con un agente de acilación capaz de introducir un grupo propionilo.

15. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (III) como se ha definido en la reivindicación 11, que comprende la reacción de ácido 3-(4-oxo-1-piperidin)propanoico, éster alquílico C₁-C₄ con anilina y una fuente de cianuro, en condiciones de reacción de tipo Strecker.