POLISACARIDOS DERIVATIZADOS CON ACIDO CITRICO.

Derivados no reticulados de oligo/polisacáridos que tienen la fórmula en la que:

X es OH, O-M, NH-R1, O-R1; M: es un metal alcalino o alcalinotérreo, metal de transición, o catión que contiene un átomo de nitrógeno cuaternario; Y es H o R2; R1: el residuo de un oligo/polisacárido seleccionado de quitosano, pululano, carragenanos o un glicosaminoglicano seleccionado de hialuronano, sulfato de condroitina, sulfato de heparano, sulfato de dermatano, sulfato de queratano, una dextrina de bajo peso molecular y derivados solubles de alquilcelulosa seleccionados de carboximetilcelulosa

Esta invención se refiere a oligo/polisacáridos caracterizados porque tienen enlaces éster o amida con ácido cítrico, no están reticulados en relación con el sacárido de partida y son solubles en agua. Los enlaces éster o amida implican las funciones carboxilo del ácido cítrico y las 5 funciones hidroxilo o amino presentes en el oligo/polisacárido de partida.

En vista de las condiciones suaves y controlables requeridas para su preparación, estos derivados tienen características bien definidas y reproducibles y no presentan 10 ninguna modificación estructural o de peso molecular adicional en comparación con el oligo/polisacárido de partida.

Tienen una capacidad de hidratación por unidad de peso muy alta y en consecuencia, en el estado hidratado, tienen una alta capacidad para hidratar sistemas externos al contacto, 15 tales como sistemas cutáneos o membranas mucosas. Estos derivados manifiestan también una capacidad modulable para complejar/salificar iones metálicos tales como Ag, Zn, Fe, Cu, etc. En vista de estas características, y especialmente su reproducibilidad y composición constante, los productos según 20 la invención pueden usarse ventajosamente en las industrias farmacéutica y cosmética como agentes hidratantes o constituyentes de composiciones farmacéuticas, o como complejos/sales de iones metálicos tales como Ag, Zn, Fe o Cu en la curación de úlceras. Los complejos/sales pueden usarse 25 también como agentes bacteriostáticos/antibacterianos.

La invención se refiere también al procedimiento para su producción en disolución acuosa, en agua/disolvente, o en disolvente orgánico sólo, pero preferiblemente en disolvente orgánico. Las condiciones de reacción, a temperaturas muy 30 suaves, no degradan los oligo/polisacáridos que son homogéneos en cuando al grado de sustitución. Además, el residuo de citrato puede esterificarse en el hidroxilo con un ácido carboxílico alifático de cadena lineal C1-C4 o con ácido

cítrico. La invención se refiere también a los ésteres obtenidos.

Técnica anterior

Se conocen procedimientos en los que se hacen reaccionar 5 almidón y celulosa con derivados cítricos (ácido cítrico o anhídrido cítrico). Estos procedimientos comprenden básicamente las siguientes etapas: 1) formar una pasta o suspensión de polisacárido y ácido cítrico, que contiene poca o ninguna cantidad de agua, en presencia de agentes que 10 posiblemente pueden inducir la formación del agente de esterificación de citrato intermedio (habitualmente anhídrido cítrico), mezclando durante periodos de tiempo preestablecidos; 2) eliminar agua hasta que la mezcla esté seca; 3) calentar el producto seco a altas temperaturas (hasta 15 180ºC). Estas etapas, especialmente el secado y el tratamiento térmico, tienen tendencia a provocar cambios estructurales degradativos extensos en los polisacáridos iniciales (destrucción de las cadenas de sacárido con reducción del peso molecular, oxidación y eliminación) y los polisacáridos 20 finales (reticulación intermolecular aleatoria, no controlada, etc.), y no garantizan la reproducibilidad y composición constante de los materiales finales. Sin embargo, tal como se establece a continuación, el uso de los productos obtenidos está diseñado para campos de aplicación en los que estos 25 requisitos no son cruciales desde el punto de vista industrial, ni se requieren particularmente en términos regulatorios, siendo suficiente cumplir características promedio (por ejemplo, capacidad de secuestro de iones metálicos, capacidad de absorción de líquidos, etc.) que son 30 tecnológicamente aceptables, incluso si varían dentro de amplios intervalos; por encima de todo, deben implicar bajos costes de fabricación, puesto que las aplicaciones están diseñadas para mercados que implican cantidades muy grandes pero bajo valor añadido. Este último aspecto también explica 35 por qué se usa ácido cítrico en vez de anhídrido cítrico, que es mucho más caro, de modo que se prefiere su formación in situ a partir de ácido cítrico (con todos los problemas asociados de composición y reproducibilidad mencionados anteriormente). 5

Los usos propuestos para estos productos son:

1. como aditivos alimentarios, debido a su capacidad para prevenir la sinéresis en alimentos congelados, o como fibra de la dieta;

2. como resina secuestrante de metales pesados en el 10 tratamiento de aguas residuales, o simplemente como resina de intercambio iónico biodegradable.

Por tanto, por ejemplo, el documento US 2.461.139 describe la síntesis de derivados de almidón usando anhídrido cítrico obtenido in situ a partir de ácido cítrico y anhídrido 15 acético; se usan tanto un método en seco como en un método en suspensión acuosa alcalina. Los derivados obtenidos pueden usarse en las industrias textil, papelera y alimentaria.

El documento US 2.935.510 el procedimiento de síntesis de ésteres acéticos y propiónicos de almidón en suspensiones 20 acuosas, usando ácido cítrico como agente de reticulación. Estos derivados se usan como aditivos en alimentos congelados.

Numerosas referencias describen el procedimiento de derivatización de almidón con ácido cítrico mediante el método en seco a la temperatura de 110-140ºC (Starch, 30, 1978, n.º 25 2, págs. 47-51); estos estudios demuestran que el procedimiento en seco requiere un control muy preciso de los parámetros de reacción (temperatura, etc.) para impedir una reticulación excesiva (Starch, 48, 1996, n.º 7/8, págs. 275-279). El procedimiento en seco no implica un alto grado de 30 sustitución; se notifican valores de GS (la razón entre los moles de residuos de citrato y los moles de polisacárido) de entre el 12,2% y el 14,4% (Starch, 51, 1999, n.º 10, págs. 354-361) y el 16,0% (Starch, 56, 2004, págs. 364-370). Debido a la persistencia del polisacárido a altas temperaturas, el 35 procedimiento en seco provoca una degradación parcial de la cadena polimérica y la formación de subproductos (Starch, 54, 2002, págs. 185-192).

Algunas patentes se refieren a la derivatización de celulosa o madera con ácido cítrico. 5

El documento US 2.759.787 describe un procedimiento en seco para la síntesis de derivados de celulosa que produce una matriz polimérica insoluble en agua y disolventes orgánicos; el producto obtenido puede usarse como resina que secuestra grandes moléculas o iones en disolución acuosa. Se notifica 10 también el uso de ácido cítrico como agente de reticulación para otros polisacáridos:

1. hidroxipropilmetilcelulosa (Carb. Pol, 51, 2003, págs. 265-271) para la producción de películas mecánicamente resistentes; 15

2. quitosano reticulado con fibras de lana (J. Appl. Polym. Sci, 94, 2004, págs. 1999-2007) para obtener materiales textiles con propiedades antimicrobianas;

3. β-ciclodextrinas unidas a quitosano con un puente de citrato para obtener productos con actividad antimicrobiana. 20

Muchos de los documentos de la técnica anterior implican la formación de anhídrido cítrico, obtenido por deshidratación de ácido cítrico mediante la acción del calor (procedimientos en seco) o tras el tratamiento con agentes desecantes adecuados. 25

El documento EP 282289 notifica el procedimiento de síntesis y uso cosmético de una sal de un monoéster de ácido cítrico esterificado con alcoholes alifáticos de cadena larga. No se citan monoésteres de ácido cítrico en los que el alcohol se deriva de hidratos de carbono (oligo o polisacáridos). 30

El documento 1 702 606 describe una preparación cosmética en forma de gel que comprende (a) del 5 al 50% en peso de tensioactivos, (b) del 5 al 50% en peso de aceites y/o ceras, (c) del 0 al 15% en peso de polioles solubles en agua, en la que el componente (a) contiene al menos el 10% en peso 35 en la preparación en su totalidad de una mezcla de ésteres de ácido cítrico de alcoholes alcoxilados y la suma de los componentes (a) y (b) en la preparación en su totalidad es del 10 al 70% en peso.

El documento US 3 097 051 describe un procedimiento para 5 producir anhídridos de éster orgánicos de celulosa en fibra nativa, que conservan la forma de la fibra nativa, y que son insolubles en los disolventes comunes y contienen grupos anhídrido carboxílico cíclico sin reaccionar.

En conclusión, se han descrito ya derivados de ácido 10 cítrico con almidón y celulosa, mientras que se ha usado quitosano para unir ciclodextrinas...

1. Derivados no reticulados de oligo/polisacáridos que tienen la fórmula

en la que: 5

X es OH, O-M, NH-R1, O-R1;

M: es un metal alcalino o alcalinotérreo, metal de transición, o catión que contiene un átomo de nitrógeno cuaternario;

Y es H o R2; 10

R1: el residuo de un oligo/polisacárido seleccionado de quitosano, pululano, carragenanos o un glicosaminoglicano seleccionado de hialuronano, sulfato de condroitina, sulfato de heparano, sulfato de dermatano, sulfato de queratano, una dextrina de bajo 15 peso molecular y derivados solubles de alquilcelulosa seleccionados de carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o hidroxipropilcelulosa;

R2: el residuo de un ácido carboxílico alifático de cadena lineal C1-C4 o ácido cítrico; 20

con la condición de que un X es NH-R1 u O-R1, mientras que los otros dos X están presentes en forma ácida (OH) o salificada (OM).

2. Derivados según la reivindicación 1, en los que R1 es un residuo de quitosano con diferentes porcentajes de N-25 acetil-glucosamina residual.

3. Derivados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que tienen un peso molecular de entre 103 y 107 Daltons, y preferiblemente entre 104 y 5x105 Daltons.

4. Derivados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tienen un grado de sustitución en éster citrato 5 de entre 0,01 y 1,00 x N, siendo N igual al número de hidroxilos contenidos en la unidad de repetición del sacárido.

5. Derivados según la reivindicación 4, que tienen un grado de sustitución en éster citrato de entre 0,16 y 0,50 con 10 respecto a la unidad de repetición del sacárido.

6. Derivados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que los carboxilos están presentes en forma ácida o en forma de sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, metales de transición o cationes con 15 átomos de nitrógeno cuaternario.

7. Procedimiento para la preparación de los derivados según las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la adición de una disolución que contiene anhídrido cítrico cíclico o anhídrido cítrico cíclico que tiene un hidroxilo 20 esterificado con un ácido carboxílico alifático de cadena lineal C1-C4 o ácido cítrico, o una mezcla de dichos anhídridos cítricos y una base con una disolución de oligo-polisacárido en un disolvente orgánico adecuado. 25

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el disolvente es formamida.

9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, en el que la base es una base orgánica alifática, aromática o heterocíclica que contiene un átomo de nitrógeno 30 trisustituido, una base inorgánica o una mezcla de las mismas.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la base es trietilamina.

11. Uso de los derivados según las reivindicaciones 1 a 6, como aditivos para la preparación de formulaciones cosméticas hidratantes, el cuidado de la piel y la higiene personal.

12. Composiciones farmacéuticas o adyuvantes médicos que 5 comprenden los derivados según las reivindicaciones 1 a 6, opcionalmente mezclados con principios activos, vehículos o excipientes adecuados.