Nuevos polímeros cuaternarios.

Polímeros cuaternarios que tienen la fórmula general:**Fórmula**en la que **Fórmula**

T es NH u O,

X1, X2 y X3 son independientemente:**Fórmula**

en el caso en que T sea NH (es decir, quitina y quitosano), X1, X2 y X3 también pueden sery, además, X1 también puede ser:·**Fórmula**

en las que R2 y R3 son independientemente H o una cadena de alquilo lineal o ramificado, sustituido o sinsustituir con 1 a 6 átomos de carbono y m es un número entero de 1 a 12,

Y es un resto amonio cuaternario, seleccionado entre restos piperazina que tienen la fórmula ,**Fórmula**

Nuevos polímeros cuaternarios Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos polímeros cuaternarios y a procedimientos para la adición de restos amonio cuaternario a oligómeros o polímeros, tales como cualquier polímero natural, semisintético o sintético, preferentemente a quitosano y quitina, a través de diferentes espaciadores enlazados covalentemente. Dichos derivados de polímero de amonio cuaternario tienen una solubilidad acuosa mejorada, y utilidad y actividad en numerosas aplicaciones industriales, por ejemplo, en aplicaciones farmacéuticas, en cosméticos, ciencia de alimentos, purificación de agua, industria de la pulpa y el papel, y en la industria textil. Se pueden insertar uno o más restos cuaternarios en una unidad monomérica del polímero. La presente invención también se refiere a ácidos de piperazinio mono y dicuaternarios útiles en la preparación de dichos polímeros, así como a procedimientos para su preparación.

Antecedentes de la invención El quitosano (poli-1, 4-β-D-glucosamina) es un polisacárido no tóxico (Journal of Biomedical Material Research 59, 2002, 585) y biodegradable (Biomaterials 20, 1999, 175) que deriva de la quitina por desacetilación en condiciones básicas. El término quitosano se usa para describir una gran diversidad de heteropolímeros de glucosamina y Nacetilglucosamina con diversos grados de desacetilación y pesos moleculares. El quitosano tiene numerosas aplicaciones potenciales en diversos campos, por ejemplo, en farmacia y medicina (Drug Development and Industrial Pharmacy 24, 1998, 979; Pharmaceutical Research 15, 1998, 1326; S.T.P. Pharma Science 10, 2000, 5) , ciencia de alimentos (International Dair y Journal 14, 2004, 273; Agro Food Industr y Hi-Tech 14, 2003, 39) , purificación de agua (Water Research 34, 2000, 1503) , industria de la pulpa y el papel (Journal of Applied Polymer Science 91, 2004, 2642) , y en la industria textil (Journal of Macromolecular Science Polymer Reviews C43, 2003, 223) .

El obstáculo principal para el uso de quitosano en diferentes aplicaciones es su mala propiedad de solubilidad, especialmente su mala solubilidad acuosa. La mala solubilidad de la quitina y el quitosano se debe a los fuertes enlaces de hidrógeno intra e intermoleculares que conducen a estructuras altamente cristalizadas. El quitosano se disuelve sólo en soluciones acuosas ácidas debido a la protonación de los grupos amino del polímero. El quitosano tiene una solubilidad muy mala en todos los disolventes orgánicos comunes. El quitosano se vuelve soluble en agua cuando el grado de desacetilación es de aproximadamente un 50 % debido a una conformación desfavorable para la formación de enlaces de hidrógeno intermoleculares (Biomacromolecules 1, 2000, 609) . Se han diseñado y sintetizado diversos derivados de quitina y de quitosano, fundamentalmente para mejorar las propiedades de solubilidad del quitosano (Progress in Polymer Science 26, 2001, 1921; Progress in Polymer Science 29, 2004, 887) . Los derivados de quitosano aniónico solubles en agua son derivados de ácidos carboxílicos (International Journal of Biological Macromolecules 14, 1992, 122; European Polymer Journal 39, 2003, 1629) , fosfatos (Carbohydrate Polymers 44, 2001, 1) y sulfatos (Carbohydrate Research 302, 1997, 7) . Otros derivados de quitosano solubles en agua son derivados poli (etilenglicolados) (Carbohydrate Polymers 36, 1998, 49) .

Son derivados de quitosano solubles en agua importantes los derivados con un resto amonio cuaternario. Estos derivados tienen dos ventajas principales sobre el quitosano precursor: (1) son solubles en agua en un amplio intervalo de pH que incluye condiciones neutras y básicas, y (2) tienen carga positiva permanente en el esqueleto del polímero. Se considera habitualmente que la naturaleza policatiónica es la responsable de las propiedades y actividad únicas del quitosano. Los derivados cuaternarios de quitosano se pueden preparar por cuaternarización de un grupo amino ya presente en el polímero o bien por adición de un resto o restos amonio cuaternario. La síntesis de (N, N, N) -trimetilquitosano se ha estudiado y publicado ampliamente (Carbohydrate Polymers 5, 1985, 297; International Journal of Biological Macromolecules 8, 1986, 105; Carbohydrate Polymers 24, 1994, 209; Carbohydrate Polymers 36, 1998, 157; Drug Development and Industrial Pharmacy 27, 2001, 373) . Las propiedades farmacéuticas del (N, N, N) -trimetilquitosano se han estudiado ampliamente (por ejemplo, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58, 2004, 225; Biomaterials 23, 2002, 153; Carbohydrate Research 333, 2001, 1) . Sin embargo, no se pueden obtener estructuras derivadas de quitosano uniformes bien definidas por metilación directa si no se protegen los grupos hidroxilo. Los grupos hidroxilo del polímero, es decir, el hidroxilo primario en la posición 6 y el hidroxilo secundario en la posición 3, también se metilan. No se pueden obtener altos grados de cuaternarización sin la O-metilación total del polisacárido (Carbohydrate Polymers 36, 1998, 157) .

El grupo amino del quitosano también se ha cuaternarizado en primer lugar por alquilación reductora con aldehídos para formar iminas, seguido de reducción para obtener los derivados de N-alquilo. Estos derivados de alquilo se cuaternarizan adicionalmente con yoduros de alquilo (Polymer Bulletin 38, 1997, 387; Carbohydrate Research 333, 2001, 1; European Polymer Journal 40, 2004, 1355) . Uragami y colaboradores han reticulado (N, N, N) trimetilquitosano con diversos agentes de reticulación, por ejemplo, con tetraetoxisilano (Biomacromolecules 5, 2004, 1567) y con dietilenglicoldiglicidiléter (Macromolecular Chemistr y and Physics 203, 2002, 1162) . Murata y col. cuaternarizaron algunos grupos amino de un derivado de galactosa del quitosano (Carbohydrate Polymers 29, 1996, 69; Carbohydrate Polymers 32, 1997, 105) . Ucheqbu y col. prepararon un palmitoil quitosano de amonio cuaternario para obtener un polijabón para el suministro de fármacos (International Journal of Pharmaceutics 224, 185-199) . Sin

embargo, todos ellos comparten el mismo problema con el (N, N, N) -trimetilquitosano, es decir, no se pueden obtener estructuras uniformes debido a la metilación de los grupos hidroxilo del polímero durante el procedimiento sintético.

El resto amonio cuaternario se puede insertar en las estructuras del polímero a través de diversos espaciadores. Se puede obtener cloruro de N-[ (2-hidroxi-3-trimetilamonio) propil]quitosano por reacción de quitosano con cloruro de glicidiltrimetilamonio (Biomaterials 24, 2003, 5015; Carbohydrate Research 339, 2004, 313; Coloration Technology 120, 2004, 108; Colloids and Surfaces A: Physicochemical Engineering Aspects 242, 2004, 1; Polymer Journal 32, 2000, 334; International Journal of Biological Macromolecules 34, 2004, 121-126) . Este N-[ (2-hidroxi-3trimetilamonio) propil]quitosano se ha estudiado para diferentes aplicaciones tales como en cosméticos (por ejemplo, los documentos de patente US4772690 ; US4822598 ; US4976952) . Este derivado con cadenas de alquilo de diversas longitudes unidas a un nitrógeno cuaternario también se ha descrito como agente antimicrobiano (documento de patente US6306835) y como agente de disminución del colesterol (documento de patente W09206136) .

Otro ejemplo de derivados cuaternarios de quitosano es el N-betaínato de quitosano (Macromolecules 37, 2004, 2784; S.T.P. Pharma Sciences 8, 1998, 291) . Lee y col. prepararon diaminoalquilquitosanos cuaternarizados para obtener derivados de quitosano que tienen dos restos cuaternarios (Bioscience Biotechnology and Biochemistr y 63, 1999, 833; Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 12, 2002, 2949) . Chun-Ho y col. prepararon y estudiaron la actividad antibacteriana de la (trietilaminoetil) quitina (Polymers for Advanced Technologies 8, 1997, 319) . Suzuki y col. prepararon quitosano N-p- (N-metilpiridinio) metilado y quitosano N-4-[ (3-trimetilamonio) propoxi]bencilado y estudiaron la resistencia eléctrica de estos materiales (Polymer Journal 32, 2000, 334) .

También se han modificado otros polisacáridos mediante la inserción de un resto amonio cuaternario, por ejemplo, celulosa (Macromolecular Materials and Engineering 286, 2001, 267) y almidón (International Journal of Biological Macromolecules 31, 2003, 123) . Hay varios productores comerciales de estos derivados cuaternarios de almidón y celulosa solubles en agua. Tsai y col. informaron de la alquilación de almidón con clorhidrato de cloruro de 4, 4-dietil1- (cloroetil) piperazinio monocuaternario y con dicloruro de 1-glicidil-1, 4, 4-trimetilpiperazinio dicuaternario (documento de patente US5349089) . Sin embargo, no se informó de ninguna propiedad fisicoquímica, por ejemplo, la solubilidad acuosa de estos derivados... [Seguir leyendo]

1. Polímeros cuaternarios que tienen la fórmula general:

en la que T es NH u O, X1, X2 y X3 son independientemente: H o

en el caso en que T sea NH (es decir, quitina y quitosano) , X1, X2 y X3 también pueden ser

y, además, X1 también puede ser:

en las que R2 y R3 son independientemente H o una cadena de alquilo lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir con 1 a 6 átomos de carbono y m es un número entero de 1 a 12, Y es un resto amonio cuaternario, seleccionado entre restos piperazina que tienen la fórmula o seleccionado entre los grupos 5

en los que R4 y R5 son independientemente una cadena de alquilo lineal o ramificado, sustituido o sin sustituir con 1 a 6 átomos de carbono, Z- es un contraion cargado negativamente, seleccionado preferentemente entre el grupo que consiste en Cl -, Br-, I-, OH -, R1COO-, R1SO4-, en el que R1 es H o un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o un resto aromático, en los que el grado de sustitución (ds) del sustituyente cuaternario para el polímero completo para el total de los grupos X1, X2 y X3 es de 0, 01 a 3, n es el grado de polimerización, y puede ser un número entero de 2-100.000,

con la condición de que cuando T sea O, Y únicamente puede tener el significado de un grupo de fórmula (A) , (B) ,

(C) o (E) como se ha definido.

2. Los polímeros de acuerdo con la reivindicación 1, en los que T es NH, X1, X2 y X3 son como se han definido en la reivindicación 1, e Y es uno de los grupos que tienen las fórmulas (A) , (B) o (C) , en los que el grado de sustitución del grupo cuaternario es de 0, 01 a 1, preferentemente de 0, 05 a 1.

3. Los polímeros de acuerdo con la reivindicación 1, en los que T es NH, X2 y X3 son hidrógeno y X1 es hidrógeno, acetilo o un grupo que contiene un resto amonio cuaternario como se ha definido en la reivindicación 1, especialmente uno de los grupos que tienen las fórmulas (A) a (E) , y en particular las fórmulas (A) , (B) o (C) , y el grado de sustitución del grupo cuaternario está en el intervalo de 0, 01 a 1, preferentemente de 0, 05 a 1.

4. Los polímeros de acuerdo con la reivindicación 1, en los que T es O, X1, X2, y X3 son hidrógeno o un grupo que contiene un resto amonio cuaternario como se ha definido en la reivindicación 1, y en los que Y es uno de los grupos que tienen la fórmula (A) , (B) , (C) o (E) , y en los que el grado de sustitución del grupo cuaternario es de 0, 01 a 1, preferentemente de 0, 05 a 1.

5. Procedimiento para la preparación de los polímeros cuaternarios de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1, de acuerdo con el cual

I) para la preparación de un compuesto en el que T es NH,

a) se hace reaccionar un derivado de quitina o de quitosano que tiene un grupo amino o hidroxilo libre, y en el que los grupos reactivos restantes están opcionalmente en forma protegida, con un compuesto que tiene la fórmula V’

en la que A es un grupo de activación, Y’ es un grupo saliente adecuado o es un grupo amino cuaternario Y, R2, R3, m e Y son como se han definido en la reivindicación 1, o con un compuesto que tiene la fórmula III

en la que L es un grupo saliente, e Y’ es un grupo amino cuaternario Y o un grupo saliente adecuado, y R2, R3, m e Y son como se han definido anteriormente, en el que L es un grupo saliente tan bueno o mejor o más reactivo en comparación con el grupo saliente Y’, y cuando se obtiene un compuesto intermedio que contiene un grupo saliente Y’, el producto intermedio se hace reaccionar además con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo amonio cuaternario Y para producir el polímero cuaternario deseado, y a continuación se retira cualquier grupo protector, o

b) para la preparación de un derivado de quitina o de quitosano que tiene un grupo amino sustituido con un grupo X1 que contiene un grupo amino cuaternario, y X2 y X3 son hidrógeno, un polímero de quitina o de quitosano en el que los grupos hidroxilo de las posiciones 3 y/o 6 están opcionalmente protegidos, y el grupo amino de una o más de las unidades monoméricas del polímero porta un grupo alquilo o alquiloxi que corresponde al grupo X1, en el que el grupo Y se reemplaza con un grupo saliente adecuado, se hace reaccionar con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo amonio cuaternario Y, y se retira cualquier grupo protector, o c) para la preparación de un derivado de quitina o de quitosano que tiene un grupo amino sustituido con un grupo X1 que contiene un grupo amino cuaternario, un polímero de quitina o de quitosano que tiene un grupo amino libre y en el que los grupos hidroxilo de las posiciones 3 y/o 6 están opcionalmente protegidos, se hace reaccionar con un compuesto que tiene la fórmula III o V’ como se ha definido anteriormente, y cuando Y’ en la fórmula III o V es un grupo saliente, se hace reaccionar el compuesto intermedio obtenido de ese modo con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo Y, y se retira cualquier grupo protector, en el que un compuesto obtenido en el que X1, X2 y/o X3 tienen el significado de hidrógeno, se puede convertir en un compuesto en el que dichos X1, X2 y/o X3 son diferentes de hidrógeno, por reacción del mismo con un compuesto de fórmula III o V’ como se ha definido anteriormente, y se hace reaccionar un producto intermedio obtenido de ese modo que contiene un grupo saliente Y’, con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo amonio cuaternario Y, y se retira cualquier grupo protector usado opcionalmente en la reacción, o II. para la preparación de un compuesto en el que T es O por esterificación de un polímero de carbohidrato que contiene al menos un grupo hidroxilo desprotegido con un derivado de carboxilo reactivo que tiene la fórmula en la que A es un grupo de activación, Y’ es un grupo saliente adecuado o Y, R2, R3, m e Y son como se han definido en la reivindicación 1, y cuando se obtiene un compuesto como producto intermedio que contiene un grupo saliente Y’, el producto intermedio se hace reaccionar además con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo Y, para producir el polímero cuaternario deseado, y se retira cualquier grupo protector de un compuesto obtenido y, si se desea, se convierte un compuesto obtenido en el que X1, X2 y/o X3 es hidrógeno, en un compuesto en el que X1, X2 y/o X3 es diferente de hidrógeno, por reacción con un compuesto de fórmula V’, y en el caso de que se obtenga como producto intermedio un compuesto que contiene un grupo saliente, hacer reaccionar el producto intermedio con una amina terciaria o aromática que corresponde al grupo amonio cuaternario Y, y retirar cualquier grupo protector usado opcionalmente en la reacción.