Un compuesto representado por la fórmula estructural:

Pirazolopirimidinas adecuadas para el tratamiento de enfermedades cancerosas.

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidina útiles como inhibidores de la proteína quinasa (tales como por ejemplo, los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina, la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK/EKR), la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3beta) y similares), a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a usos de los compuestos para la preparación de un medicamento para tratar el cáncer, la inflamación, la artritis, las enfermedades virales, las enfermedades neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades fúngicas. Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de las solicitudes de patentes provisionales de los Estados Unidos, de Nº de Serie 60/408.027 presentada el 4 de septiembre de 2002, y de Nº de Serie 60/421.959 presentada el 29 de octubre de 2002.

Antecedentes de la invención

Los inhibidores de la proteína quinasa incluyen quinasas tales como, por ejemplo, los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (CDK), la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK/EKR), la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3beta) y similares. Por ejemplo, en el documento WO02/22610 A1 por M. Hale et al y en el J. Med. Chem. (2003) 46 222-236 por Y. Mettey et al se describen los inhibidores de proteína quinasa. Las quinasas dependientes de ciclinas son serina/treonina proteínas quinasas, que son la fuerza motriz del ciclo celular y la proliferación celular. Las CDK individuales, tales como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, realizan distintas funciones en el progreso del ciclo celular y se pueden clasificar como enzimas de fase G1, S o G2M. La proliferación no controlada es un signo característico de las células cancerosas y la regulación defectuosa de la función de CDK ocurre con gran frecuencia en muchos tumores sólidos importantes. CDK2 y CDK4 son de interés particular porque con frecuencia sus actividades se regulan de manera defectuosa en una amplia variedad de cánceres humanos. La actividad de CDK2 se necesita para el progreso a través de G1 a la fase S del ciclo celular y CDK2 es uno de los componentes clave del punto de control de G1. Los puntos de control sirven para mantener la secuencia de eventos del ciclo celular adecuada y permitir a la célula responder a lesiones o señales proliferativas, mientras que la pérdida del punto de control adecuado en células cancerosas contribuye a la tumorgénesis. La vía de CDK2 influye en la tumorgénesis a nivel de la función supresora de tumores (por ejemplo p52, RB y p27) y la activación de oncogenes (ciclina E). Muchos informes han demostrado que tanto el coactivador, la ciclina E, como el inhibidor, el p27, de CDK2 se sobreexpresan o infraexpresan, respectivamente, en cánceres como el de pecho, de colon, de células pulmonares normales, gástrico, de próstata, de vejiga, el linfoma no-Hodgkin, de ovarios y otros. Se ha demostrado que su expresión alterada se asocia con un aumento de los niveles de actividad de CDK2 y una supervivencia global pobre. Esta observación hace que CDK2 y sus vías reguladoras sean dianas atractivas para los años de desarrollo, se han descrito en la bibliografía varias moléculas pequeñas orgánicas competitivas de adenosina 5'-trifosfato (ATP) al igual que péptidos como inhibidores de CDK para el tratamiento potencial del cáncer. El documento U.S. 6.413.974, col. 1, línea 23- col. 15, línea 10 ofrece una buena descripción de las distintas CDK y su relación con diversos tipos de cáncer.

Se conocen inhibidores de CDK. Por ejemplo, el flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor no selectivo de CDK que actualmente se está sometiendo a ensayos clínicos en humanos, A.M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.

Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen, por ejemplo, la olomoucina (J. Vesely et al, Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) y la roscovitina (I. Meijer et al, Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). El documento U.S. 6.107.305 describe ciertos compuestos de pirazol[3,4-b]piridina como inhibidores de las CDK. Un compuesto ilustrativo de la patente '305 tiene la Fórmula II:

Los documentos WO 02/10162 y K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 describen ciertos compuestos de aminotiazol como inhibidores de las CDK.

Se conocen las pirazolpirimidinas. Por ejemplo, los documentos WO92/18504, WO02/50079, WO95/35298, WO02/40485, EP93404104.6, EP0628559 (equivalente a las patentes de Estados Unidos 5.602.136, 5.602.137 y 5.571.813), U.S. 6.383.790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 describen diversas pirazolpirimidinas.

Existe una necesidad de nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con las CDK. Es, por lo tanto, un objetivo de esta invención proporcionar compuestos útiles en el tratamiento o prevención o mejora de estas enfermedades o trastornos.

Sumario de la invención

En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidina como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina, métodos de preparación de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de estos compuestos, métodos de preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de estos compuestos y usos de estos compuestos o composiciones farmacéuticas para la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades asociadas con las CDK.

En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la Fórmula III:

en la que:

R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo. heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR⁵)_n-heteroarilo,

en la que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF₃, OCF₃, CN, -N(R⁵)Boc, -C(O₂)R⁵, -SO₃H, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷ y -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;

R² se selecciona entre el grupo que consiste en R⁹, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF₃, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R⁹ que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre la lista de R⁹ mostrada a continuación, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre los grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo condensado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre los grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo condensado con un grupo arilo o heteroarilo,

en la que uno o más de los arilos...

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, en la que:

R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR⁵)_n-heteroarilo,

en el que cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que puede ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF₃, OCF₃, CN, -N(R⁵)Boc, -C(O₂)R⁵, -SO₃H, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, y -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;

R² se selecciona entre el grupo que consiste en R⁹, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF₃, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R⁹ que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre la lista de R⁹ que se muestra a continuación, arilo sustituido con 1-3 grupos arillo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo condensado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo condensado con un grupo arilo o heteroarilo,

en los que uno o más de los arilos y/o uno o más de los heteroarilos en las definiciones antes mencionadas para R² pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -S(O₂)R⁶, -S(O₂) NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, CF₃, alquilo, arilo y OCF₃;

R³ se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -NR⁵R⁶, -OR⁶, -SR⁶, -C(O)N(R⁵R⁶), alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo,

en el que cada uno de los dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R³ y los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente por encima para R³ pueden estar sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF₃, CN, -OCF₃, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -(CR⁴R⁵)_pNR⁵R⁶, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁶, -S(O₂)NR⁵R⁶, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ y -N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶, con la condición de que ninguno de los carbonos adyacentes a un átomo de nitrógeno en un anillo heterociclilo porte un resto -OR⁵;

R⁴ es H;

R⁵ es H, alquilo, arilo o cicloalquilo;

R⁶ se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF₃, OCF_3, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -SO₃H, -SR¹⁰, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ y -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;

R¹⁰ se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁴R⁵, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -C(O)R⁵, -SO₃H, -SR⁵, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁴R⁵, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N (R⁵)C(O)R⁷ y -N(R⁵)C(O)NR⁴R⁵;

u opcionalmente (i) R⁵ y R¹⁰ en el resto -NR⁵R¹⁰, o (ii) R⁵ y R⁶ en el restos -NR⁵R⁶, pueden unirse juntos para formar un resto cicloalquilo o heterociclilo, estando cada uno de dichos restos cicloalquilo o heterociclilo sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más grupos R⁹;

R⁷ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, en los que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -CH₂OR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁵, -SR¹⁰, -S(O₂) R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R¹⁰, -N(R⁵)C(O)R¹⁰ y -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;

R⁸ se selecciona entre el grupo que consiste en R⁶, -OR⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁷, -C(=N-CN)-NH₂, -C(=NH)-NHR⁵, heterociclilo y -S(O₂)R⁷;

R⁹ se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NR⁵R¹⁰, -C(O₂)R⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰, -OR⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ y -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰;

m es de 0 a 4;

n es de 1 a 4; y

p es de 1 a 4,

con la condición de que cuando R² sea fenilo, R³ no sea alquinilo o halógeno, y que cuando R² sea arilo, R no sea

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es -(CHR⁵)_n-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), en el que cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos como se indica en la reivindicación 1;

R² es halógeno, alquilo, haloalquilo, CN, cicloalquilo, heterociclilo o alquinilo;

R³ es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -NR⁵R⁶,

en el que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo y las estructuras de heterociclilo mostradas inmediatamente ates para R³ están opcionalmente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CF₃, OCF₃, alquilo C₁-C₆, CN, -C(O)R⁵, -S(O₂)R⁵, -C(=NH)-NH₂, -C(=CN)-NH₂, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, -SR⁵ y OR⁵, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo heterociclilo porte un resto -OR⁵;

R⁵ es H, alquilo C₁-C₆ o cicloalquilo;

n es de 1 a 2; y

p es de 1 ó 2.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R es hidroxialquilo o -(CH R⁵)_n-heteroarilo, en el que dicho heteroarilo está sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada grupo independientemente entre el grupo que consiste en heterociclilo, -S(O₂)N(R⁵R⁶), alcoxi y halo.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R² es Br, Cl, CF₃, CN, alquilo C₁-C₆, ciclopropilo, alquinilo, alquilo sustituido con -OR⁶ o tetrahidrofuranoílo.

5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R³ es arilo, heteroarilo, cicloalquilo,

en el que cada uno de dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo y las estructuras de heterociclilo mostradas inmediatamente antes para R³ están opcionalmente sustituidas con uno o más restos, pudiendo ser dichos restos iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CF₃, OCF₃, alquilo C₁-C₆, CN y OR⁵, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo heterociclilo sea un resto -OR⁵.

6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R⁵ es H.

7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que n es 1.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que p es 1.

9. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R es hidroxialquilo.

10. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R es pirid-3-ilmetilo, en el que dicho pididillo pues estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos como se ha indicado en la reivindicación 1.

11. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R es pirid-4-ilmetilo, en el que dicho piridilo puede estar sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituido con uno o más restos como se ha indicado en la reivindicación 1.

12. El compuesto 2, en el que R es el N-óxido de pirid-2-ilmetilo, pirid-3-ilmetilo o pirid-4-ilmetilo, en el que dicho o dichos piridilos pueden estar sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más restos como se ha indicado en la reivindicación 1.

13. El compuesto de la reivindicación 4, en el que dicho R² es Br.

14. El compuesto de la reivindicación 4, en el que dicho R² es Cl.

15. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R² es etilo.

16. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R² es ciclopropilo.

17. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R² es etinilo.

18. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R³ es cicloalquilo, heterociclilo, arilo o -N(R⁵R⁶).

19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que R³ es ciclohexilo o norbornilo en el que cada uno de dicho ciclohexilo o norbornilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en alquilo y hidroxialquilo.

20. El compuesto de la reivindicación 18, en el que R³ es fenilo sin sustituir.

21. El compuesto de la reivindicación 18, en el que R³ es un fenilo sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en F, Br, Cl y CF₃.

22. El compuesto de la reivindicación 18, en el que el R⁵ de dicho -N(R⁵R⁶) es H o hidroxialquilo, y el R⁸ de dicho -N(R⁵R⁶) se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo y metilendioxi, en el que cada uno de dichos alquilo y cicloalquilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupos que consiste en amina, etoxicarbonilo, amida, hidroxialquilo, hidroxi.

23. El compuesto de la reivindicación 18, en el que el R⁵ y el R⁶ de dicho -N(R⁵R⁶) están unos entre sí para formar un resto heterociclilo, en el que dicho resto heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente independientemente sustituido con uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada grupo entre en grupo que consiste en hidroxialquilo, amida, -C(O)R⁵, >C(CH₃)₂, -S(O₂)R⁵, -S(O₂)N(R⁵R⁶), -C(=NH)N(R⁵R⁶) y -C(=N-CN)N(R⁵R⁶).

24. El compuesto de la reivindicación 23, en el que dicho resto heterociclilo formado por R⁵ y R⁶ es un anillo de pirrolidina o piperidina.

25. Un compuesto de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

26. Un compuesto de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

27. Un compuesto de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

28. Un compuesto de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

29. Un compuesto de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para su uso como un medicamento.

31. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, enfermedad inflamatoria, antiproliferativa, neuronal, alopécica y cardiovascular.

32. Uso de acuerdo con la reivindicación 31, en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.

33. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en cánceres, tumores hematopoyéticos del linaje linfoide, tumores hematopoyéticos del linaje mieloide, tumores de origen mesenquimal y tumores del sistema nervioso central y periférico.

34. Uso de la reivindicación 33, en el que dicha enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en:

cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, y piel,incluyendo carcinoma de células escamosas;

leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no-Hodgkins, tricoleucemia y linfoma de Burkett;

leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;

fibrosarcoma, rabdomiosarcoma;

astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannoma;

melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoctantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

35. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en hiperplasia de próstata benigna, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, soriasis, glomerulonefritis, restenosis tras angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante, choque endotóxico, infecciones fúngicas, y enfermedad de Alzheimer.

36. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer; infecciones virales incluyendo herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus, prevención de desarrollo del SIDA en individuos infectados por VIH; enfermedades autoinmunes incluyendo lupus sistémico eritematoso, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune; trastornos neurodegenerativos incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa; síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infartos de miocardio, apoplejía y lesión de reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxina o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematológicas incluyendo anemia crónica y anemia aplásica, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético incluyendo osteoporosis y artritis; rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor canceroso.

37. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en angiogénesis tumoral y metástasis.

38. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 37, en el que el medicamento está en una forma para la administración a un mamífero de una cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y

una cantidad de al menos un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antineoplásico;

en el que las cantidades del primer compuesto y dicho segundo compuesto dan como resultado un efecto terapéutico.

39. Uso de la reivindicación 38, que comprende además radioterapia.

40. Uso de la reivindicación 38, en el que dicho agente antineoplásico se selecciona entre el grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotere, taxol, etopósido, CPT-11, irinotecan, camptosar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamicina, Cytoxan, gemcitabina, uramustina, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabin fosfato, oxaliplatino, leucovirina, ELOXATIN^TM, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximasterona, Dromostanolon propionato, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolide, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrine, Procarbazina, Mitotane, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbine, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafin, Droloxafine, o Hexametilmelamina.

41. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

42. La composición farmacéutica de la reivindicación 41, que comprende adicionalmente uno o más agentes antineoplásicos seleccionados del grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotere, taxol, etopósido, CPT-11, irinotecan, camptosar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamicina, Cytoxan, gemcitabina, uramustina, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabin fosfato, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Dromostanolon propionato, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteroneacetato, Leuprolide, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrine, Procarbazina, Mitotane, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbine, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafin, Droloxafine, o Hexametilmelamina.