PERINDOPRIL.

Perindopril t-butilamina monohidrato de acuerdo con la reivindicación 1,

que tiene un difractograma de rayos X, o sustancialmente el mismo difractograma de rayos X, indicado en la Figura 1. ** ver fórmula**

Perindopril.

Esta invención se refiere a un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de perindopril, y a una nueva forma polimórfica del mismo.

Perindopril es el nombre no patentado internacional de ácido (2S,3aS,7aS)-1-{2-[1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino]-(S)-propionil}-octahidroindolo-2-carboxílico. Se sabe que el perindopril tiene aplicación terapéutica como un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). ACE es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II, así como provoca la degradación de bradiquinina. La angiotensina II es un vasoconstrictor que también estimula la secreción de aldosterona por el córtex adrenal. Por lo tanto, la inhibición de ACE ha demostrado tener utilidad terapéutica en pacientes que padecen patologías tales como hipertensión e insuficiencia cardiaca congestiva. Además, se ha descubierto que los inhibidores de ACE son útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos.

El perindopril tiene la siguiente fórmula estructural (I)

El perindopril se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4508729. Los procesos preparativos descritos en esta patente de Estados Unidos se realizan en un medio alcohólico, y en presencia de un agente de deshidratación neutro y un cianoborohidruro orgánico o inorgánico. El proceso de desprotección puede realizarse cuando sea necesario, por ejemplo con respecto a la hidrólisis y/o a la hidrogenólisis.

La patente de Estados Unidos Nº 4914214 describe un proceso para la preparación de perindopril y su sal t-butilamina. El proceso comprende la condensación de un éster protegido de (2S,3aS,7aS)-2-carboxiperhidroindol con el diastereoisómero (S,S) de N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina, alanina, seguido de desprotección empleando carbón vegetal que contiene paladio al 5% y agua. Después, se añade butilamina terciaria para producir la sal t-butilamina de perindopril.

La solicitud de patente PCT WO 01/87835 describe una nueva forma cristalina, concretamente la forma cristalina a, de la sal t-butilamina de perindopril, procesos para preparar la misma y formulaciones farmacéuticas que contienen la misma.

La solicitud de patente PCT WO 01/87836 describe una nueva forma cristalina, concretamente la forma cristalina ß, de la sal t-butilamina de perindopril, procesos para preparar la misma y formulaciones farmacéuticas que contienen la misma.

La solicitud de patente PCT WO 01/87835 describe una nueva forma cristalina, concretamente la forma cristalina ?, de la sal t-butilamina de perindopril, procesos para preparar la misma y formulaciones farmacéuticas que contienen la misma.

La solicitud de patente PCT WO 01/58868 describe un proceso para preparar perindopril o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, proporcionando el proceso perindopril, o una sal del mismo, con una pureza mejorada. Más particularmente, se describe que el nivel de impurezas conocidas asociadas con perindopril o una sal del mismo, preparado de acuerdo con la solicitud de patente PCT WO 01/58868, es menor del 0,2 o el 0,1% en peso. Las etapas intermedias del proceso se realizan en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, diciclohexilcarbodiimida y opcionalmente trietilamina, y a una temperatura en el intervalo de 20 a 77ºC, seguido de desprotección y, cuando se requiera, conversión de sal.

En general, los procesos de la técnica anterior para la preparación de perindopril, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, han tendido a consumir mucho tiempo y normalmente han producido como resultado impurezas asociadas indeseables, tales como análogos de dicetopiperazina. Por lo tanto, existe una necesidad de un nuevo proceso mejorado para preparar perindopril, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que mitigue los problemas mencionados anteriormente.

Actualmente se ha desarrollado un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de perindopril, que es ventajoso en términos de tiempo de reacción más rápido en comparación con procesos conocidos para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable de perindopril, y también a la hora de evitar la producción de impurezas indeseables para conseguir un producto sumamente puro.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona perindopril t-butilamina monohidrato.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de t-butilamina monohidrato perindopril, comprendiendo el proceso:

preparar la sal aceptable de t-butilamina de perindopril de fórmula (I) a partir de un compuesto precursor protegido de fórmula (II)

en la que R representa un grupo protector de carboxilo, comprendiendo el proceso someter un compuesto de fórmula (II) a desprotección del grupo carboxílico COOR unido al anillo heterocíclico para producir el ácido libre correspondiente, cuya desprotección se realiza en presencia de t-butilamina, que forma una sal farmacéuticamente aceptable con dicho ácido libre formado por dicha desprotección, e hidratar el compuesto de fórmula (I) para producir perindopril t-butilamina monohidrato.

Típicamente, R puede representar cualquier grupo protector de carboxilo adecuado que puede retirarse selectivamente por un proceso de acuerdo con la presente invención. Preferiblemente, R puede representar aralquilo opcionalmente sustituido, especialmente bencilo opcionalmente sustituido. Por lo tanto, R puede representar típicamente bencilo sin sustituir; como alternativa, puede emplearse bencilo sustituido, tal como 4-halo sustituido, o bencilo 4-alcoxi C_1-4-sustituido, especialmente 4-Cl bencilo o 4-metoxi bencilo.

Adecuadamente, la desprotección que se emplea en un proceso de acuerdo con la presente invención puede comprender hidrogenólisis en presencia de un catalizador de metal noble, preferiblemente paladio-sobre-carbón vegetal.

El proceso de la presente invención es ventajoso a la hora de conseguir un producto sumamente puro. El perindopril t-butilamina monohidrato preparado por un proceso de acuerdo con la presente invención preferiblemente tiene una pureza mayor de aproximadamente el 99% p/p, y más preferiblemente una pureza mayor de aproximadamente el 99,5% p/p. La pureza de perindopril t-butilamina monohidrato preparado por un proceso de acuerdo con la presente invención puede mejorarse adicionalmente por una etapa de cristalización opcional en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo, isopropanol o similar, para obtener un producto que preferiblemente tiene una pureza de aproximadamente el 99,8% p/p.

La base empleada en el proceso de la presente invención es t-butilamina y como tal el proceso de acuerdo con la presente invención proporciona una sal de t-butilamina sumamente pura de perindopril directamente a partir del proceso de reacción.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para preparar perindopril t-butilamina (que se conoce bien por los especialistas en la técnica como perindopril erbumina) a partir de un compuesto precursor protegido de fórmula (II) sustancialmente como se ha descrito anteriormente en este documento (preferiblemente un compuesto precursor protegido de bencilo de fórmula (II) en la que R representa bencilo), comprendiendo el proceso someter un compuesto de fórmula (II) a desprotección (preferiblemente hidrogenólisis en presencia de un catalizador de metal noble tal como paladio-sobre-carbón vegetal) del grupo carboxílico COOR unido al anillo heterocíclico para producir el ácido libre correspondiente, cuya desprotección se realiza en presencia de t-butilamina para formar la sal t-butilamina de perindopril.

Adecuadamente, un compuesto precursor de fórmula (II) se disuelve inicialmente en un disolvente de alcanol, tal como isopropanol o similar, seguido de la adición de la base al mismo. Esto se sigue adicionalmente de la desprotección del grupo carboxílico COOR, adecuadamente mediante la adición de paladio-sobre-carbón vegetal e hidrogenación durante varias horas. El disolvente de alcanol se concentra adecuadamente al vacío y se reemplaza por un disolvente inmiscible en agua, tal como acetato de etilo o similar. Después, los sólidos resultantes pueden enfriarse y filtrarse para producir una sal farmacéuticamente aceptable de perindopril.

El proceso de acuerdo con la presente invención sustancialmente...

1. Perindopril t-butilamina monohidrato.

2. Perindopril t-butilamina monohidrato de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un difractograma de rayos X, o sustancialmente el mismo difractograma de rayos X, indicado en la Figura 1.

3. Perindopril t-butilamina monohidrato de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos característicos (2?): 9,5504, 14,8600, 15,7486, 16,5400, 20,0400, 21,0499, 22,0600, 24,1744, 26,3300 y 27,1600.

4. Un proceso para la preparación de perindopril t-butilamina monohidrato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo el proceso: preparar la sal aceptable de t-butilamina de perindopril de fórmula (I) a partir de un compuesto precursor protegido de fórmula (II)

en la que R representa un grupo protector de carboxilo, comprendiendo el proceso someter un compuesto de fórmula (II) a desprotección del grupo carboxílico COOR unido al anillo heterocíclico para producir el ácido libre correspondiente, cuya desprotección se realiza en presencia de t-butilamina que forma una sal farmacéuticamente aceptable con dicho ácido libre formado por dicha desprotección, e hidratar el compuesto de fórmula (I) para producir perindopril t-butilamina monohidrato.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora de ACE eficaz de perindopril t-butilamina monohidrato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. Uso de un perindopril t-butilamina monohidrato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para inhibir ACE.

7. Un proceso para preparar perindopril t-butilamina monohidrato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo el proceso hidratar perindopril t-butilamina para producir dicho monohidrato.