PEPTIDOS MODIFICADOS Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS.
Un péptido modificado que corresponde a SEQ ID NO: 1
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB02/03606.
Solicitante: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS).
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 3, RUE MICHEL-ANGE,75794 PARIS CEDEX 16.
Inventor/es: GUILLET, JEAN-GERARD, MULLER, SYLVIANE, BRIAND,JEAN-PAUL, MONNEAUX,FANNY, GUICHARD,GILLE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 23 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/02 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos de número indeterminado de aminoácidos; Sus derivados.
- A61K38/16 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
- A61K39/00D4
- C07K14/47 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
Clasificación PCT:
- A61K38/02 A61K 38/00 […] › Péptidos de número indeterminado de aminoácidos; Sus derivados.
- A61K38/16 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
- A61K39/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
- C07K14/00 C07K […] › Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
- C07K14/47 C07K 14/00 […] › de mamíferos.
- C07K2/00 C07K […] › Péptidos con un número indeterminado de aminoácidos; Sus derivados.
Clasificación antigua:
- A61K38/02 A61K 38/00 […] › Péptidos de número indeterminado de aminoácidos; Sus derivados.
- A61K38/16 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
- A61K39/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
- C07K14/00 C07K […] › Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
- C07K2/00 C07K […] › Péptidos con un número indeterminado de aminoácidos; Sus derivados.
Fragmento de la descripción:
Péptidos modificados y su uso para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente Solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional Serie número 60/317.737, presentada el 6 de septiembre de 2001.
Campo de la invención
La materia objeto de la presente invención se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, específicamente aquellas enfermedades en las que se puede demostrar que el proceso autoinmunitario contribuye a la patogénesis de la enfermedad.
Antecedentes de la invención
Enfermedades autoinmunitarias
Se puede considerar que estos trastornos forman un espectro. En un extremo tenemos "enfermedades específicas de órganos", con autoanticuerpos específicos de órganos. La enfermedad de Hashimoto de la tiroides es un ejemplo. En este trastorno, hay una lesión específica en la tiroides que implica infiltración por células mononucleares (linfocitos, histiocitos y células del plasma), destrucción de células foliculares y formación de centros germinales, acompañado de la producción de anticuerpos circulantes con especificidad absoluta por ciertos constituyentes de la tiroides. En el centro del espectro están aquellas enfermedades en las que la lesión tiende a estar localizada en un único órgano, pero los anticuerpos no son específicos del órgano. Un ejemplo típico sería la cirrosis biliar primaria, en la que las pequeñas vías biliares son el principal objetivo de la infiltración de células inflamatorias pero los anticuerpos séricos presentes - principalmente mitocondriales - no son específicos del hígado.
Lupus Eritematoso Sistémico (SLE)
En el otro extremo del espectro están las "enfermedades no específicas de órganos" o "enfermedades autoinmunitarias sistémicas", que pertenecen de forma amplia a la clase de trastornos reumatológicos, ejemplificados por lupus eritematoso sistémico (SLE), en los que tanto las lesiones como los autoanticuerpos no están confinados en ningún órgano. Los cambios patológicos están diseminados y son principalmente lesiones de tejido conjuntivo con necrosis fibrinoide. Se observan en la piel (es característico el vespertilio de "lobo" en la cara), glomérulos renales, articulaciones, membranas serosas y vasos sanguíneos. Además, a menudo los elementos formados de la sangre se ven afectados. Se encuentra una extraña colección de autoanticuerpos, algunos de los cuales reaccionan con el ADN y otros constituyentes nucleares, de todas las células en el cuerpo.
El SLE afecta predominantemente a mujeres, y es más común en negros. Aunque las tasas de supervivencia han mejorado, alrededor de la mitad de los pacientes con SLE tienen daño permanente en uno o más sistemas orgánicos. La artritis y las manifestaciones cutáneas son las más habituales, pero las manifestaciones renales, hematológicas y neurológicas contribuyen principalmente a la morbimortalidad.
La patofisiología de SLE no está completamente comprendida. La producción de anticuerpos anormales por células B sigue siendo el signo distintivo de SLE. Algunos de los autoanticuerpos, tales como anti-ADN bicatenario y anti-Smith, son muy específicos para SLE. Otros, incluyendo anti-RNP, anti-Rho y anti-La, también están presentes en otras enfermedades autoinmunitarias. Un objeto de la investigación actual es saber si las propias células B son intrínsecamente anormales. Uno de los defectos subyacentes en SLE se puede centrar en la apoptosis, o muerte celular programada. En pacientes con SLE, los antígenos celulares expuestos durante la apoptosis incitan una respuesta inmunitaria.
Los ejemplos de otras enfermedades importantes consideradas asociadas con autoinmunidad incluyen: mixedema primario, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, miastenia grave, diabetes juvenil, púrpura trombocitopénica idiopática, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, y esclerodermia.
Se ha propuesto que existe una red preexistente ligada a epítopos de antígenos específicos, y que el malfuncionamiento de esta red.
La técnica anterior describe péptidos o proteínas que tienen modificaciones post-traduccionales tales como fosforilación (documento DD 205.340 A), acetilación (documento DD 240.831 A) o acetilación y succinilación (documento US-A 5.527.688).
La técnica anterior también describe el uso de polipéptidos modificados para tratar SLE. La Solicitud internacional WO 00/20583 A enseña que se pueden usar péptidos análogos a los restos de aminoácidos 282-328 de la ribonucleoproteína nuclear pequeña U1 humana de 70 Kd (snRNP70) para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, tales como SLE.
El documento US-A-5.561.222 describe péptidos derivados de snRNP70 que son autoantigénicos para pacientes con SLE.
El documento US-A-5.541.291 enseña que snRNP70 es útil para el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, incluyendo SLE. La Solicitud internacional WO 95/25124 A enseña que una secuencia de aminoácidos derivada de snRNP de 70 k es un autoantígeno, y se puede usar en una composición farmacéutica para tratar enfermedades autoinmunitarias tales como SLE. Thiessen H et al. (EMBO J. 1986, vol. 5, nº 12, páginas 3209-3218) describen que péptidos antigénicos de snRNP70 son reconocidos por anticuerpos, encontrándose dichos anticuerpos en pacientes con SLE.
La técnica anterior describe la ribonucleoproteína nuclear pequeña U1 de 70 Kd que contiene una secuencia inmunógena RIHMVYSKRSGKPRGYAFIEY.
Sin embargo, ninguno de estos documentos sugiere la modificación de la secuencia inmunógena.
Una desregulación de la apoptosis, por ejemplo en la fase de ejecución, o en el aclaramiento de material apoptótico por fagocitos depuradores (neutrófilos polimorfonucleares y macrófagos), puede predisponer a pacientes con antecedentes genéticos apropiados a una ruptura de la tolerancia hacia antígenos asociados con células, y a la aparición de autoinmunidad. Una cuestión importante es identificar qué antígeno o antígenos y qué epítopo o epítopos pueden ser relevantes en el inicio del proceso autoinmunitario. Las proteínas que contienen estos autoepítopos están presentes in vivo, y es posible identificarlas así como el epítopo o epítopos relevantes.
Definiciones
Se ha propuesto que existe una red preexistente ligada a epítopos de antígenos específicos, y que el mal funcionamiento de esta red produce enfermedades autoinmunitarias. Se ha sugerido que péptidos...
Reivindicaciones:
1. Un péptido modificado que corresponde a SEQ ID NO: 1
| RIHMVYSKRSGKPRGYAFIEY | [SEQ ID NO: 1] |
en el que S en la posición 7 y/o en la posición 10 es modificado por fosforilación.
2. Un péptido modificado según la reivindicación 1, en el que S en posición 7 y/o en posición 10 es modificado por fosforilación, y K en posición 8 y/o 12 es modificado por acetilación.
3. Un péptido modificado según la reivindicación 1, en el que S en posición 7 o en posición 10 es modificado por fosforilación.
4. Un péptido modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que S en posición 10 es modificado por fosforilación.
5. Una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria, que comprende en combinación un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un péptido modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, que está en forma de una tableta, comprimido, cápsula de gelatina, gota, pastilla, liposoma, o una disolución.
7. Uso de un péptido modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad autoinmunitaria.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico.
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