PARTICULAS PARA USAR EN UNA COMPOSICION FARMACEUTICA.
Un método para elaborar una composición para inhalación, que comprende reducir el tamaño de las partículas de material aditivo para producir partículas con un MMAD de no más de 2 µm y mezclar las partículas aditivas con partículas activas,
en el que el material aditivo es adecuado para promover la dispersión de partículas activas durante la aerosolización de un polvo seco en un inhalador de polvo seco, y en el que el material aditivo es blando, teniendo una dureza por indentación de no más de 100 MPa; comprendiendo el método la etapa de presionar o fusionar las partículas de material aditivo a las superficies de las partículas activas al comprimir la mezcla de partículas activas y aditivas
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0105305GB.
Solicitante: VECTURA LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: UNIVERSITY OF BATH CAMPUS, CLAVERTON DOWN,BATH BA2 7AY.
Inventor/es: STANIFORTH, JOHN, NICHOLAS, MORTON, DAVID, ALEXANDER, VODDEN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 21 de Octubre de 2009.
Clasificación PCT:
- A61K9/14 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).
- A61K9/72 A61K 9/00 […] › para fumar o inhalar.
Clasificación antigua:
Fragmento de la descripción:
Partículas para usar en una composición farmacéutica.
La invención se refiere a un método para elaborar composiciones para inhalación y a composiciones farmacéuticas para inhalación.
Se conoce la administración pulmonar para el aporte de fármacos para el tratamiento de estados respiratorios tales como asma y está recibiendo una atención creciente como una ruta para el aporte de fármacos sistémicos tales como insulina. Dispositivos conocidos para la administración de fármacos al sistema respiratorio incluyen inhaladores de dosis medidas presurizados (pMDI's) e inhaladores de polvo seco (DPI's).
En la administración pulmonar, el tamaño de las partículas activas es de gran importancia al determinar la zona de la absorción. Para que las partículas puedan transportarse profundamente dentro de los pulmones, las partículas deben ser muy finas, teniendo por ejemplo un diámetro aerodinámico mediano másico de menos de 10 µm. Las partículas que tienen diámetros aerodinámicos mayores que 10 µm son propensas a impactar con las paredes de la garganta y generalmente no alcanzan el pulmón. Las partículas que tienen diámetros aerodinámicos en el intervalo de 5 µm a 0,5 µm se depositarán generalmente en los bronquiolos respiratorios mientras que las partículas más pequeñas que tienen diámetros aerodinámicos en el intervalo de 2 a 0,5 µm son propensas a ser depositadas en los alveolos.
Sin embargo, las partículas pequeñas son termodinámicamente inestables debido a su alta relación de superficie específica a volumen, que proporciona un exceso significativo de energía superficial y estimula la aglomeración de las partículas. En un inhalador de polvo seco, la aglomeración de partículas pequeñas y la adherencia de las partículas a las paredes del inhalador son problemas que dan como resultado que las partículas activas abandonen el inhalador como aglomerados estables grandes o que sean incapaces de abandonar el inhalador y permanezcan adheridas al interior del inhalador.
La incertidumbre en cuanto a la extensión de la formación de aglomerados estables de las partículas entre cada accionamiento del inhalador y también entre diferentes inhaladores y diferentes partidas de partículas conduce a una escasa reproducibilidad de las dosis.
La eficacia incrementada de la redispersión de las partículas activas finas procedentes de los aglomerados o de las superficies de las partículas portadoras durante la inhalación se considera una etapa crítica en la mejora de la eficacia de los inhaladores de polvo seco.
En un intento de mejorar el flujo del polvo, los polvos secos para el uso en inhaladores de polvo seco a menudo incluyen partículas de un material usado como excipiente mezcladas con las partículas finas de material activo. Tales partículas de material usado como excipiente pueden ser gruesas, teniendo por ejemplo un diámetro aerodinámico mediano másico mayor que 90 µm, (tales partículas gruesas se denominan partículas portadoras) o pueden ser finas.
El documento WO96/23485 describe la adición de un material aditivo a un polvo para inhalación que incluye partículas portadoras y partículas activas para mejorar la fracción respirable del material activo. Un material aditivo preferido es la leucina.
El documento WO97/03649 también describe la adición de leucina a composiciones en polvo para inhaladores de polvo seco, en donde las composiciones no incluyen partículas portadoras.
Aunque la adición del material aditivo a las composiciones descritas en los documentos WO96/23485 y WO97/03649 da fracciones respirables mejoradas de los componentes activos, sería deseable hacer más beneficioso el efecto del material aditivo.
El documento WO00/33811 describe partículas de un aminoácido que tienen una densidad aparente de no más de 0,1 gcm-3, un diámetro aerodinámico mediano másico de no más de 10 µm o que están en forma de escamas que tienen un grosor de no más de 100 µm. Estas partículas mejoran la fracción respirable del material activo en polvos para usar en inhaladores de polvo seco.
Las formulaciones basadas en propelentes para el uso con inhaladores de dosis medidas presurizados son conocidas y se usan ampliamente.
Se ha deseado desde hace mucho tiempo desarrollar formulaciones farmacéuticas en las que la sustancia farmacéuticamente activa se libere a lo largo de un período de tiempo comparativamente prolongado para mantener la concentración de la sustancia activa en la sangre a un nivel deseado durante un período de tiempo comparativamente más prolongado. Un beneficio asociado es un incremento en la conformidad de los pacientes con el régimen de dosificación llevado a cabo al reducir el número de, y/o la frecuencia de, las administraciones necesarias para mantener la concentración de la sustancia activa en la sangre al nivel deseado.
Se han desarrollado composiciones de liberación retardada para el aporte de fármaco al tracto gastrointestinal y algunas de tales composiciones están disponibles comercialmente. También se han desarrollado sistemas para el aporte controlado de una sustancia activa a través de la piel.
Sigue habiendo una necesidad de desarrollar una composición de liberación retardada para administración pulmonar que tenga propiedades satisfactorias.
La presente invención proporciona un método para elaborar una composición para inhalación que comprende reducir el tamaño de las partículas de material aditivo para producir partículas con un MMAD de no más de 2 µm y mezclar las partículas aditivas con partículas activas, en el que el material aditivo es adecuado para promover la dispersión de partículas activas durante la aerosolización de un polvo seco en un inhalador de polvo seco, y en el que el material aditivo es blando, teniendo una dureza por indentación de no más de 100 MPa; comprendiendo el método la etapa de presionar o fusionar las partículas de material aditivo a las superficies de las partículas activas al comprimir la mezcla de partículas activas y aditivas.
Las composiciones para inhalación que comprenden las partículas de material aditivo de acuerdo con la invención pueden demostrar una dispersión mejorada de las partículas activas durante el accionamiento del inhalador y/o una liberación retardada de la sustancia activa después de la deposición en los pulmones. Se cree que esas propiedades mejoradas se alcanzan debido a que las partículas aditivas son menores que las partículas aditivas conocidas y por lo tanto pueden rodear o revestir más eficazmente las partículas activas.
El término "partículas de material aditivo" y el término "partículas aditivas" se usan intercambiablemente en la presente memoria y se refieren a partículas que comprenden o que consisten en uno o más materiales aditivos. Preferiblemente, las partículas aditivas consisten esencialmente en uno o más materiales aditivos. Cuando se recoge conjuntamente un gran número de las partículas de material aditivo, como será habitualmente el caso en su fabricación, y las partículas están secas, generalmente formarán un polvo. Las partículas aditivas (antes de mezclarse con otros componentes para formar una composición para inhalación) están preferiblemente en forma de polvo.
Preferiblemente, cuando el material aditivo está destinado al uso en una composición de polvo seco para un inhalador de polvo seco, no es un material pegajoso a temperatura ambiente debido a que las sustancias pegajosas tenderán a reducir la capacidad de dispersión del polvo. Preferiblemente, el material aditivo es un sólido que fluye libremente a temperatura ambiente.
Preferiblemente, las partículas de material aditivo tienen un diámetro de no más de 1,5 µm, ventajosamente no más de l µm y lo más ventajosamente no más de 0,8 µm.
Se conoce una variedad de diámetros definidos de forma diferente por los expertos en la técnica de los aerosoles para inhaladores. Según se usa en la presente memoria, a no ser que el contexto demande otra cosa, la palabra "diámetro" puede referirse a una cualquiera de las siguientes definiciones de diámetro conocidas.
- i) Diámetro Aerodinámico Mediano Másico (MMAD, por sus siglas en inglés). El MMAD de las partículas de material aditivo de la presente invención se determina usando un golpeador de líquidos multifásico de acuerdo con el método descrito en la Farmacopea Europea (suplemento 2000) 2.9.18, (Aerodynamic assessment of fine particles) para inhaladores de polvo.
Reivindicaciones:
1. Un método para elaborar una composición para inhalación, que comprende reducir el tamaño de las partículas de material aditivo para producir partículas con un MMAD de no más de 2 µm y mezclar las partículas aditivas con partículas activas, en el que el material aditivo es adecuado para promover la dispersión de partículas activas durante la aerosolización de un polvo seco en un inhalador de polvo seco, y en el que el material aditivo es blando, teniendo una dureza por indentación de no más de 100 MPa; comprendiendo el método la etapa de presionar o fusionar las partículas de material aditivo a las superficies de las partículas activas al comprimir la mezcla de partículas activas y aditivas.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las partículas aditivas tienen un diámetro de no más de 1,5 µm.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el material aditivo también es un material hidrófobo adecuado para retardar la disolución de una sustancia activa en el pulmón.
4. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el material aditivo comprende estearato magnésico.
5. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el material aditivo es un fosfolípido.
6. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el material aditivo es lecitina.
7. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que las partículas aditivas están en forma de aglomerados.
8. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que las partículas aditivas tienen una densidad aparente de no más de 0,4 gcm-3.
9. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que las partículas aditivas están en forma de escamas que tienen un grosor de no más de 0,5 µm.
10. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que también incluye la etapa de proporcionar partículas grandes de material aditivo que tienen un diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD, por sus siglas en inglés) de más de 2 µm y la etapa de reducir el tamaño de esas partículas de modo que el MMAD de las partículas resultantes sea menor de 2 µm.
11. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la etapa de reducir el tamaño de las partículas de material aditivo implica el movimiento de las partículas desde una región de alta presión hasta una región de baja presión.
12. Un método de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la etapa de reducir el tamaño de las partículas de material aditivo implica homogeneización.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, que incluye además, después de la etapa de reducir el tamaño de las partículas de material aditivo, una etapa de secado por pulverización.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que las partículas de material activo también están presentes durante la etapa de de reducir el tamaño de las partículas de material aditivo.
15. Una composición para inhalación que comprende partículas de una sustancia activa y partículas aditivas, pudiendo obtenerse la composición mediante un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, que es un polvo y es adecuada para el uso en un inhalador de polvo seco.
17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende partículas portadoras.
18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende un propelente y es adecuada para el uso en un inhalador de dosis medidas presurizado.
19. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, para el uso como un medicamento.
20. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 19 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
21. Un inhalador de polvo seco que comprende una composición de acuerdo con la reivindicación 16.
22. Un inhalador de dosis medidas presurizado que comprende una composición de acuerdo con la reivindicación 18.
23. Uso de partículas de un material aditivo para la fabricación de una composición para inhalación que comprende partículas activas, para promover la dispersión de partículas activas durante el accionamiento de un inhalador o para retardar la disolución de partículas activas en el pulmón, en el que las partículas aditivas se mezclan con las partículas activas y la mezcla se comprime para presionar o fusionar las partículas de material aditivo a las superficies de las partículas activas, en el que el material aditivo es blando, teniendo una dureza por indentación de no más de 100 MPa, y el tamaño de las partículas de material aditivo se reduce para producir partículas con un MMAD de no más de 2 µm.
24. Partículas de un material aditivo para el uso en la fabricación de una composición para inhalación, en las que el material aditivo es blando, teniendo una dureza por indentación de no más de 100 MPa, y es adecuado para promover la dispersión de partículas activas durante el accionamiento de un inhalador o para retardar la disolución de partículas activas en el pulmón, en donde las partículas aditivas se mezclan con las partículas activas y la mezcla se comprime para presionar o fusionar las partículas de material aditivo a las superficies de las partículas activas, y en donde el tamaño de las partículas de material aditivo se reduce para producir partículas con un MMAD de no más de 2 µm.
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