NUEVOS DERIVADOS DE ÁCIDO PIRIDONCARBOXÍLICO Y UNA SAL DEL MISMO.

Un derivado de ácido piridoncarboxílico representado **(Ver fórmula)**5 o una sal del mismo,

en la que R1 representa un grupo metilo, un átomo de flúor, o un átomo de cloro; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado; R3 representa un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo; R4 representa un grupo metilo o un átomo de halógeno; y R5 representa un átomo de flúor o un átomo de cloro

Campo técnico[0001] La presente invención se refiere a un derivado de ácido piridoncarboxílico y a una sal del mismo, que presenta una excelente actividad antibacteriana y alta

5 biodisponibilidad.

Antecedentes de la invención [0002] Entre los compuestos que tienen ácido piridoncarboxílico como cadena principal base, se conocen muchos compuestos, que son útiles como agentes antibacterianos sintéticos, en virtud de su excelente actividad antibacteriana y su amplio espectro antibacteriano. Entre dichos compuestos, está muy extendido el uso de compuestos como norfloxacina (ver documento de patente 1), enoxacina (ver documento de patente 2), ofloxacina (ver documento de patente 3), ciprofloxacina (ver documento de patente 4), y tosufloxacina (documento de patente 5) en aplicaciones clínicas como agentes terapéuticos contra enfermedades infecciosas. No obstante, estos compuestos siguen siendo insatisfactorios en lo que se refiere, por ejemplo, a la actividad antibacteriana, la absorción intestinal, la estabilidad metabólica y los efectos secundarios; en particular la fototoxicidad y la citotoxicidad. [0003] Los autores de la presente invención han llevado a cabo un estudio exhaustivo con el fin de resolver los problemas mencionados y han observado que, los derivados de ácido piridoncarboxílico que tienen un grupo piridilo sustituido en la posición 1 de la fracción ácido piridoncarboxílico, especialmente los que tienen un grupo aminoazetidinilo en la posición 7 de la fracción ácido piridoncarboxílico, tienen características notablemente excelentes, es decir, presentan una actividad antibacteriana notablemente potente y, al contrario que la mayoría de los miembros de la case ácido piridoncarboxílico de agentes antibacterianos sintéticos, no producen fototoxicidad (documentos de patente 6 y 7).[0004] Otro requerimiento para que los fármacos aprovechen su capacidad eficientemente en el tratamiento de enfermedades infecciosas es una alta biodisponibilidad de los fármacos, más preferiblemente, un nivel en sangre más alto de la forma libre de los fármacos. Esta última propiedad está íntimamente relacionada con la unión del fármaco con las proteínas de suero. Es decir, el fármaco con un menor índice de unión con las proteínas de suero tiene como resultado una proporción más alta de la forma libre del fármaco en la sangre. Por consiguiente, un fármaco que presente una biodisponibilidad más alta y un índice de unión más bajo con las proteínas de suero es un agente terapéutico más preferible para enfermedades infecciosas.

Se mejora la biodisponibilidad de un derivado de ácido piridoncarboxílico que tiene un grupo piridilo sustituido en la posición 1 y un grupo aminoazetidinilo en la posición 7 introduciendo un grupo alquilo en el grupo amino del anillo de azetidina y aumentando el número de átomos de carbono del grupo alquilo para mejorar así la lipofilia del derivado. No obstante, dicha modificación también tiende a potenciar el índice de unión del derivado con las proteínas de suero.

Documento de patente 1: solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 53-141286

Documento de patente 2: solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 55-031042

Documento de patente 3: Solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 57-046986

Documento de patente 4: Solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 58-076667

Documento de patente 5: Solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 60-228479

Documento de patente 6: Panfleto WO 97/11068

Documento de patente 7: Panfleto WO 01/02390 Descripción de la invención Problemas que se resuelven con la invención[0005] Uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar un agente con una excelente actividad antibacteriana, baja toxicidad, mejor biodisponibilidad, y un bajo índice de unión con proteínas de suero.

Medios para resolver los problemas[0006] Para resolver los problemas, los autores de la presente invención han evaluado exhaustivamente los derivados de ácido piridoncarboxílico mencionados, que tienen un grupo piridilo sustituido en la posición 1 y un grupo aminoazetidinilo en la posición 7, y han observado que incluso en el caso de que se introduzca un grupo alquilo en el grupo amino del anillo de azetidina para aumentar la lipofilia, es posible mejorar la biodisponibilidad de un compuesto representado por la fórmula (1) que se muestran más adelante, que tiene un grupo isopropilo o un grupo tercbutilo introducido en el grupo amino, sin elevar su índice de unión con las proteínas de suero. Los autores de la invención han observado además que un compuesto representado por la siguiente fórmula (2) es un producto intermedio útil para la síntesis del compuesto representado por la fórmula (1).[0007] Por consiguiente, la presente invención se refiere a un derivado de ácido piridoncarboxílico representado por la fórmula (1):

[F1] [0009] o una sal del mismo, en la que R1 representa un grupo metilo, un átomo de flúor, o un átomo de cloro; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R3 representa un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo; R4 representa un grupo metilo o un átomo de halógeno; y R5 representa un átomo de flúor o un átomo de cloro.[0010] La presente invención se refiere asimismo a un ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3isopropilaminoazetidin-1-il)-8-metil-4-oxo-1,4dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo.[0011] La presente invención se refiere también a un medicamento que comprende el derivado de ácido piridoncarboxílico o una sal del mismo como ingrediente activo. [0012] La presente invención se refiere también a un agente antibacteriano que comprende el derivado de ácido piridoncarboxílico o la sal del mismo como ingrediente activo. [0013] La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende el derivado de ácido piridincarboxílico o la sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.[0014] La presente invención se refiere también al uso del derivado de ácido piridoncarboxílico o una sal del mismo,

**(Ver fórmula)**

para la fabricación de un medicamento.

[0015][0016] La presente invención se refiere también a un derivado de ácido piridoncarboxílico representado por la fórmula (2):

**(Ver fórmula)**

o una sal del mismo, en la que R1 representa un grupo metilo, un átomo de flúor, o un átomo de cloro; R3 representa un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo; R4 representa un grupo metilo o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de flúor o un átomo de cloro; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y R7 representa –NR2R8, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y R8 representa un átomo de hidrógeno

o un grupo protector de amino, siempre y cuando R6 y R8 no representen simultáneamente átomos de hidrógeno. Efectos de la invención [0019] De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un agente antibacteriano que presenta una actividad antibacteriana notablemente excelente, que no presenta fototoxicidad, que tiene una alta biodisponibilidad y con un bajo índice de unión a las proteínas de suero.

Mejores modos de realización de la invención[0020] El derivado de ácido piridoncarboxílico de la presente invención representado por la fórmula (1) o la sal del mismo es útil como agente antibacteriano, y el derivado de ácido piridoncarboxílico representado por la fórmula (2) o la sal del mismo es útil como producto intermedio para la fabricación del derivado de ácido piridoncarboxílico representado por la fórmula (1).

Entre los ejemplos de grupos alquilo inferior (R2) en la fórmula (1) o (2) se incluyen grupos alquilo de C1-C6 de cadena lineal o ramificada, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Entre ellos, son preferibles los grupos alquilo de C1-C3 de cadena lineal o ramificada como metilo, etilo, propilo e isopropilo, prefiriéndose en particular metilo.[0021] Entre los ejemplos de átomo de halógeno (R4) se incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, prefiriéndose en particular cloro y bromo.[0022] El grupo protector de carboxilo (R6) se refiere a un radical éster de un éster de ácido carboxílico e incluye los que se segmentan con relativa facilidad para generar el grupo carboxilo libre correspondiente. Entre los ejemplos de grupos protectores se incluyen grupos...

1. Un derivado de ácido piridoncarboxílico representado

**(Ver fórmula)**

5 o una sal del mismo, en la que R1 representa un grupo metilo, un átomo de flúor, o un átomo de cloro; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado; R3 representa un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo; R4 representa un grupo metilo o un átomo de halógeno; y R5 representa un átomo de flúor o un átomo de cloro.

2. El derivado de ácido piridoncarboxílico o la sal del

mismo según la reivindicación 1, en el que R1 y R5 son cada 15 uno de ellos átomos de flúor.

3. El derivado de ácido piridoncarboxílico o la sal del mismo según la reivindicación 1 o 2, en el que R4 es un átomo de bromo o un grupo metilo.

4. El derivado de ácido piridoncarboxílico o la sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

25 5. Ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro

7-(3-isopropilaminoazetidin-1-il)-8-metil-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxílico o una sal del mismo.

6. Un medicamento que comprende el derivado de ácido piridoncarboxílico o la sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como ingrediente activo.

7. Un agente antibacteriano que comprende el derivado de

ácido piridoncarboxílico o la sal del mismo según cualquiera 10 de las reivindicaciones 1 a 5 como ingrediente activo.

8. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de ácido piridoncarboxílico o la sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Uso del derivado de ácido piridoncarboxílico o la sal del mismo según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento.

10. Un derivado de ácido piridoncarboxílico representado

**(Ver fórmula)**

o una sal del mismo, en la que R1 representa un grupo metilo, un átomo de flúor, o un átomo de cloro; R3 representa un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo; R4 representa un grupo metilo o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de flúor o un átomo de cloro; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y R7 representa –NR2R8, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, y R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino, siempre y cuando R6 y R8 no representen simultáneamente átomos de hidrógeno;

en la que el grupo protector carboxilo se selecciona entre grupos alquilo de C1-C6, grupos alquenilo de C1-C8, grupos aralquilo de C7-C11, grupos arilo de C6 a C14, y grupos fácilmente salientes in vivo; seleccionándose los grupos fácilmente salientes in vivo entre acetoximetilo, pivaloíloximetilo, metoxicarboniloximetilo, 1

15 etoxicarboniloxietilo, metoximetilo, lactonilo, 1dimetilaminoetilo y 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo; y seleccionándose el grupo protector amino entre bencilo, 1-feniletilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y benzhidrilo.