Derivado de 2H-piridazina-3-ona de fórmula

Nuevos derivados de 2H-piridazina-3-ona, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y procedimiento para la preparación del principio activo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2H-piridazina-3-ona, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos como principios activos, y a un procedimiento para la preparación del principio activo. Los nuevos compuestos poseen un efecto neuroléptico y pueden utilizarse, principalmente, para el tratamiento de la esquizofrenia.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades psiquiátricas que incluyen patrones clínicos afectivos (esquizofrenia, ansiedad, depresión), constituyen un gran reto para la ciencia médica. Aproximadamente el 1% de la población padece esquizofrenia. Sin embargo, la reciente terapia medicamentosa no es completamente apropiada para el tratamiento de la enfermedad. Clínicamente, la esquizofrenia se caracteriza por dos síndromes que son fundamentalmente distintos etiológicamente y como respuesta a la terapia de la enfermedad. Son los denominados síntomas productivos o positivos (halucinaciones, ideas delirantes), y síntomas negativos o deficitarios (la vida emocional deviene vacía, mudez) [Crow, T.J., Brit. Med. J., 280, 66, (1980)]. Se cree que la formación de los síntomas productivos se debe a la hiperfunción del sistema dopaminérgico mesolímbico [Khan, R.S. y Davis, K.L. The Fourth Reneration of Progress, editor:Bloom, F.E. y Kupfer, D.J., Raves Press, New York, pág 1215 (1995)] y que estos síntomas pueden controlarse bien por los denominados neurolépticos clásicos (haloperidol, clorpromacina). Sin embargo, en el caso de los síntomas negativos, la hipofunción del sistema dopaminérgico mesolímbico es característica [Kanable, M.B. y Winberger D.M., Psychopharmacology, 11, 123,(1997)], y entonces, los medicamentos anteriormente mencionados no son efectivos, es más, pueden provocar un deterioro de los síntomas negativos. Los denominados neurolépticos convencionales (haloperidol, clorpromacina), que son primariamente antagonistas de los receptores D₂ de la dopamina, dominan la terapia hasta la fecha. Consecuentemente, tal como se ha mencionado anteriormente, existen numerosos efectos secundarios desfavorables, siendo ineficaces en uno de los síndromes de la esquizofrenia (síntomas negativos) [Ellenbroek, B.A. Pharmacol.Ther..,57,1 (1993)].

Después del descubrimiento de los receptores 5-HT_2A [Leysen et al., Biochem. Pharmacol., 27,307 (1978)], el papel de estos receptores mejoró la calificación en el efecto terapéutico contra la esquizofrenia. La clozapina fue el primer medicamento que se unió a los receptores 5-HT_2A más intensamente que los receptores D₂, sin presentar los efectos secundarios desfavorables que caracterizan a los medicamentos convencionales, controlando además la clozapina, también bien, los síntomas negativos [Melzer, H.Y., Schizophr. Bull., 17, 263 (1991)]. La clozapina fue seguida por varios neurolépticos nuevos de la siguiente generación tales como la olanzapina, el seroquel, etc, pudiéndose considerar, sin embargo, la clozapina, como el neuroléptico estándar atípico. También, los nuevos medicamentos atípicos mencionados anteriormente son igualmente efectivos en el caso de los síntomas positivos (alucinación, ideas delirantes) y negativos (vacío de la vida emocional, mudez) que caracterizan a la esquizofrenia.

Los derivados de 3-(1-sustituido-4-piperidinil)-1,2-benzisoxazólicos que poseen actividad neuroléptica se describen en el artículo J. Med.Chem., 28 (6) 761-769 (1985). Los derivados de 3(2H)-piridazinónicos con actividad antiarrítmica se conocen a partir de la patente US-P nº 5.395.934.

El objetivo de la invención es preparar nuevos compuestos que, teniendo efecto neuroléptico que influencie favorablemente ambos síndromes esquizofrénicos, sean más efectivos que la clozapina y no posean efectos secundarios ni extrapiramidales ni endocrinos.

Sumario de la invención

Más particularmente, la invención se refiere a nuevos derivados de 2H-piridazina-3-ona de fórmula

en la que

R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4,

X e Y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de fórmula

con la condición de que uno de entre X e Y tenga siempre el significado de un grupo de la fórmula II, y a continuación, el otro represente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, en el que en la fórmula II

n posea un valor de 1 ó 2,

y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

Descripción de las formas de realización preferidas

Se encontró que los derivados de 2H-piridazina-3-ona sustituidos por un grupo (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidín-1-yalquilamino poseen un efecto neuroléptico muy favorable y pueden utilizarse para el tratamiento de ambos síntomas de la esquizofrenia.

En la descripción de las reivindicaciones, un grupo alquilo C_1-4 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo isobutilo o un grupo tert-butilo, preferentemente un grupo metilo.

Un átomo de halógeno es un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, preferentemente un átomo de cloro.

Bajo las sales ácidas de adición apropiadas farmacéuticamente de los derivados de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, se significan las sales ácidas no tóxicas de adición de los compuestos formados con ácidos inorgánicos tales como el clorhídrico, bromhídrico, y ácido sulfúrico, fosfórico, etc, o de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, etc.

Un subgrupo preferido de los compuestos de la invención está formado por derivados de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I y de sus sales ácidas de adición farmacéuticamente apropiadas, en el que:

X representa un grupo de la fórmula II,

Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,

R y n son tal como se definen en conexión con la fórmula I.

Dentro del subgrupo anterior, los derivados de 2H-piridazina-3-ona especialmente preferidos de la fórmula I y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente apropiadas son aquéllas que, en las que Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, X representa un grupo de la fórmula II, en el que n se define en conexión con la fórmula I.

Otro subgrupo preferido de los compuestos de la invención está formado por derivados de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente adecuadas, en las que

Y representa un grupo de la fórmula II,

X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,

R y n son tal como se definen en conexión con la fórmula I.

Dentro del subgrupo anterior, los derivados de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, especialmente preferidos, y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente apropiadas, son aquéllas en las que X representa un átomo de cloro, R significa un grupo metilo, Y representa un grupo de la fórmula II, en el que n se define en conexión con la fórmula I.

Además de los compuestos especialmente preferidos definidos anteriormente, los siguientes son apropiados:

4-cloro-5-(2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]etilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,

4-cloro-5-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]propil-amino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,

y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente apropiadas.

Los compuestos de la invención se preparan de la siguiente manera:

1. Derivado de 2H-piridazina-3-ona de fórmula

en la que

R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4,

X e Y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de fórmula

con la condición de que uno de X e Y tenga siempre el significado de un grupo de la fórmula II, y a continuación, el otro represente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, en el que en la fórmula II

n posea un valor de 1 ó 2,

y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

2. Derivado de 2H-piridazina-3-ona de fórmula general l según la reivindicación 1, en el que

R representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4;

X representa hidrógeno o halógeno;

Y representa un grupo de la fórmula general II y

n es 1 ó 2,

y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

3. Compuestos según la reivindicación 2, en los que

R representa metilo;

X representa cloro;

Y representa un grupo de fórmula general II y

n es 1 ó 2,

y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

4. Compuesto siguiente según la reivindicación 3:

4-cloro-5-(2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]etilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona, y

sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

5. Compuesto siguiente según la reivindicación 3:

4-cloro-5-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]propil-amino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,

y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

6. Derivados de 2H-piridazina-3-ona de fórmula general l según la reivindicación 1, en los que

R representa hidrógeno o alquilo C_1-4;

X representa un grupo de fórmula general II,

Y representa hidrógeno o cloro y

n es 1 ó 2,

y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

7. Derivados de 2H-piridazina-3-ona de fórmula general l según la reivindicación 6, en los que

R representa metilo o hidrógeno;

X representa un grupo de la fórmula general II

Y representa cloro y

n es 1 ó 2,

y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

8. Procedimiento para la preparación de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en el que R, X e Y son tal como se definen en la reivindicación 1, o sus sales ácidas de adición farmacéuticamente adecuadas, caracterizado porque

y, si se desea, un derivado de 2H-piridazina-3-ona obtenido de la fórmula I, se convierte en su sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada, o se libera a partir de su sal ácida de adición.

9. Composición farmacéutica que comprende un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la reivindicación 1, o una sal ácida suya de adición, farmacéuticamente adecuada, que se añade al transportador(es) convencional(es).

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende un derivado de 2H-piridazina-3-ona de fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la reivindicación 2, o su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, como principio activo.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la reivindicación 3, o su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, como principio activo.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende 4-cloro-5-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidina-1-il]-etilamino]-2-metil-2H-piridazina-3-ona, o su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, como principio activo.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende 4-cloro-5-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidina-1-il]-propilamino]-2-metil-2H-piridazina-ona, o su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, como principio activo.

14. Utilización de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la reivindicación 1, o de su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de alteraciones de la vida mental y emocional.

15. Utilización de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la reivindicación 1, o de su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, para la preparación de una composición farmacéutica que posee un efecto neuroléptico.

16. Utilización de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la reivindicación 1, o de su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, para la preparación de una composición farmacéutica que contiene el derivado mencionado, como principio activo farmacéutico como principio activo.

17. Utilización según la reivindicación 16, en la que el principio activo farmacéutico es un neuroléptico.