NUEVOS AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER.

Nuevos agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer.

Los compuestos de fórmula (1) donde: R{sub,1}, R{sub,2}, R{sub,3} y R{sub,4} son independientemente H, o un radical seleccionado entre hidroxilo; -OR; y OCOR; donde R es un radical seleccionado entre (C1-C4)-alquilo, fenilo, (CH2)n-fenilo con n = 1 - 4 y un radical derivado de los anteriormente mencionados con anillos bencénicos, a través de una mono-, di- o tri- sustitución en sus anillos bencénicos; siendo los sustituyentes un radical seleccionado entre halógeno, (C1-C4)- alquilo, (C1-C4) alcoxilo, y trifluorometilo, R{sub,4} incluye además halógeno, y R{sub,1}, R{sub,2} y R{sub,3} incluye además O; la línea discontinua es un enlace sencillo o doble, con la condición de que: a) cuando la línea discontinua es un enlace sencillo, entonces R{sub,1}, R{sub,2} y R{sub,3} tienen el significado mencionado anteriormente excepto O, y b) cuando la línea discontinua es un enlace doble, entonces R{sub,1}, R{sub,2} y R{sub,3}son independientemente O, han mostrado ser activos contra varias líneas celulares cancerosas, en particular contra leucemia. (Ver fórmula)

Nuevos agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer.

La presente invención está relacionada con nuevos compuestos con estructura de oxabicicloundecano, a un procedimiento para su preparación, y a su uso para el tratamiento y/o prevención del cáncer.

Estado de la técnica

La quimioterapia, a pesar de todas sus limitaciones, es todavía uno de los métodos más ampliamente utilizados para el tratamiento de varios cánceres. El problema asociado al tratamiento químico como medio de terapia es la necesidad de distinguir entre células normales y células tumorales. Los agentes quimioterapéuticos tradicionales actúan interfiriendo la replicación de ADN durante la mitosis. En este proceso las células que se dividen rápidamente son más susceptibles de sufrir trastornos celulares, lo cual conduce a la muerte de las mismas. Desafortunadamente, debido a la naturaleza no específica de las interacciones entre estos fármacos y el ADN, muchas células normales también resultan perjudicadas en este proceso. Este daño colateral conlleva efectos secundarios y un daño potencial a la efectividad del tratamiento.

La tubulina, la subunidad básica de los microtúbulos y una de las proteínas mejor conservadas en la evolución, ha resultado ser una diana prometedora para intervenciones quimioterapéuticas. Los microtúbulos son estructuras poliméricas dinámicas que constituyen una parte fundamental de todas las células eucariotas. Quizás lo más significativo es que juegan un papel crucial en la mitosis, es decir, en la división de células. Durante la mitosis, la dinámica de la polimerización y la despolimerización de los microtúbulos está minuciosamente controlada y cualquier variación en la velocidad de polimerización puede afectar profundamente a la replicación celular. En este contexto ha surgido una clase nueva de agentes quimioterapéuticos.

El agente de polimerización mejor conocido es el taxol, descubierto en 1979. Actúa iniciando la polimerización de la tubulina, a la vez que estabiliza los microtúbulos existentes. Desde su descubrimiento, han pasado casi dos décadas hasta el descubrimiento de productos naturales nuevos que exhiban un mecanismo de acción semejante al del taxol. Uno de estos productos naturales nuevos es la eleuterobina, un glicósido terpénico aislado del coral blando Eleutherobia sp. del oeste de Australia. Este producto natural ha mostrado ser un potente inhibidor de células cancerígenas con una IC₅₀ similar a la del taxol. Sin embargo, el desarrollo de la eleuterobina ha estado obstaculizado ya que es difícil obtenerla en cantidades suficientes en la naturaleza, y requiere de procedimientos sintéticos para preparar el compuesto.

Así, es evidente que, a pesar de todos los esfuerzos en investigación invertidos en el pasado, todavía existe una necesidad de encontrar nuevos agentes terapéuticos efectivos.

Descripción de la invención

Los inventores han encontrado unos nuevos agentes antitumorales que poseen una actividad citotóxica relevante. Estos compuestos han mostrado ser potentes inhibidores de células cancerígenas frente a varias líneas de células tumorales.

Así, un primer aspecto de la presente invención se refiere a proporcionar los compuestos de fórmula (I),

o sus solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros, donde R⁴ es H o un radical seleccionado entre halógeno (preferiblemente flúor, cloro o yodo); hidroxilo; -OR y -OCOR; donde R es un radical seleccionado entre (C₁-C₄)-alquilo, fenilo, -(CH₂)_n-fenilo con n=1-4; y un radical derivado de los anteriormente mencionados con anillos bencénicos a través de una mono-, una di- o una tri-sustitución en el anillo bencénico; siendo los sustituyentes un radical independientemente seleccionado entre un halógeno, (C₁-C₄)-alquilo, (C₁-C₄)-alcoxilo y trifluorometilo; la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble, con la condición de que: a) cuando la línea discontinua es un enlace sencillo entonces R₁, R₂ y R₃ son independientemente seleccionados entre H o un radical seleccionado entre hidroxilo; -OR y -OCOR; donde R es un radical seleccionado entre (C₁-C₄)-alquilo, fenilo, -(CH₂)_n-fenilo con n=1-4, y un radical derivado de los anteriormente mencionados con anillos bencénicos, a través de una mono-, una di- o una tri-sustitución en el anillo bencénico; siendo los sustituyentes un radical seleccionado independientemente del grupo formado por halógeno, (C₁-C₄)-alquilo, (C₁-C₄)-alcoxilo y trifluorometilo; y b) cuando la línea discontinua es un doble enlace, entonces R₁, R₂ y R₃ son independientemente O.

El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen idéntica constitución química pero que se diferencian en la disposición espacial de alguno de sus átomos o grupos de átomos en el espacio.

Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) es el compuesto de fórmula (Ia) donde R₁, R₂, R₃ y R₄ tienen el mismo significado que el descrito anteriormente.

En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) o el compuesto de fórmula (Ia) son aquéllos donde R₃ es OMe, OEt, O-fenilo o O-bencilo.

En otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I) o el compuesto de fórmula (Ia) son aquéllos donde R₁ = OH, R₂ = OCOMe, R₃ = OEt y R₄ = I.

En una realización particular, el compuesto de fórmula (Ia) es el siguiente: acetato de (1R, 2S, 3S, 4S, 6R, 7R, 8S)-3-etoxi-6-hidroxi-2-yodo-2,7-dimetil-11-oxabiciclo[6.2.1]-undecan-4-ilo, que tiene la fórmula estructural (18) en la Fig. 1 (i.e. el compuesto de fórmula (Ia) con R₁ = OH, R₂ = OCOMe, R₃ = OEt y R₄ = I). En la fórmula (18) OAc significa OCOMe.

A modo de ejemplo, el procedimiento para la preparación del compuesto (18) se ilustra en el Esquema de la Fig. 1, donde se indica la numeración usada aquí para hacer referencia a los compuestos de la secuencia sintética.

El compuesto de fórmula (6), un intermedio clave para la preparación de los compuestos de la presente invención, se puede preparar por un procedimiento que comprende las siguientes etapas: hacer reaccionar el compuesto (1) con un agente de bromación tal como Br₂/PBr₃ para dar el compuesto dibromado (2); posteriormente, hacer reaccionar el compuesto (2) con furano vía una cicloadición [4+3] en presencia de un metal tal como cobre y un ioduro de metal tal como ioduro sódico, utilizando la metodología de Hoffman (se obtienen dos isómeros cis: cis-diecuatorial y cis-diaxial en una proporción 92:8); someter el isómero cis-diecuatorial aislado, el cual es el producto mayoritario, a una reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd/C y, posteriormente, convertir éste en el correspondiente silil enol éter (6) utilizando, por ejemplo, diisopropilamiduro de litio y cloruro de trimetilsililo.

El oxabiciclo óptimamente inactivo (5) es convertido eficientemente en el silil enol éter (6), enantioméricamente enriquecido, con un 99% de rendimiento y un 85-90% de exceso enantiomérico (ee), mediante reacción con (S,S')-1,1'-dimetilbencilamiduro de litio, a -78ºC, en presencia de cloruro de litio. Esta base quiral está disponible comercialmente es sus dos formas enantioméricas, pero también puede ser preparada eficientemente mediante condensación de acetofenona con (S)-1-feniletilamina seguido de hidrogenación de la imina resultante (o con (R)-1-feniletilamina, en caso de desear preparar el enantiómero de la base quiral usado para obtener el silil enol éter enantiomérico (6')).

Esta inducción de quiralidad es eficiente porque: a) proporciona un buen ee; b) se lleva a cabo en una etapa temprana del proceso sintético, lo que tiene...

1. Compuesto de fórmula (I), o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, donde:

donde:

R₄ es H o un radical seleccionado entre el grupo formado por halógeno; hidroxilo; -OR y -OCOR; donde R es un radical seleccionado entre el grupo formado por (C₁-C₄)-alquilo, fenilo, -(CH₂)_n-fenilo donde n es un entero de 1 a 4, y un radical derivado de los anteriormente mencionados con anillos bencénicos a través de una mono-, di- o tri-sustitución en sus anillos bencénicos; siendo los sustituyentes un radical seleccionado independientemente del grupo formado por halógeno, (C₁-C₄)-alquilo, (C₁-C₄)-alcoxilo y trifluorometilo;

la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble, con la condición de que:

a) cuando la línea discontinua es un enlace sencillo, entonces:

R₁, R₂ y R₃ son independientemente H o un radical seleccionado del grupo formado por hidroxilo; -OR y -OCOR; donde R es un radical seleccionado entre (C₁-C₄)-alquilo, fenilo, -(CH₂)_n-fenilo donde n es un entero de 1 a 4, y un radical derivado de los anteriormente mencionados con anillos bencénicos, a través de una mono-, di- o tri-sustitución en sus anillos bencénicos; siendo los sustituyentes un radical seleccionado independientemente del grupo formado por halógeno, (C₁-C₄)-alquilo, (C₁-C₄)-alcoxilo y trifluorometilo;

b) cuando la línea discontinua es un doble enlace, entonces R₁, R₂ y R₃ son independientemente O.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ia),

donde R₁, R₂, R₃ y R₄ tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R₃ se selecciona entre OMe, OEt, O-fenilo y O-bencilo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R₁ = OH, R₂ = OCOEt, R₃ = OEt y R₄ = I.

5. Acetato de (1R, 2S, 3S, 4S, 6R, 7R, 8S)-3-etoxi-6-hidroxi-2-yodo-2,7-dimetil-11-oxabiciclo[6.2.1]undecano-4-ilo, de fórmula (18).

6. Uso del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano.

7. Uso según la reivindicación 6 donde el cáncer es leucemia.

8. Uso según la reivindicación 6, donde el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas.

9. Uso según la reivindicación 6, donde el cáncer es cáncer de colon.

10. Uso según la reivindicación 6, donde el cáncer es cáncer de ovario.

11. Uso según la reivindicación 6, donde el cáncer es cáncer de pecho.

12. Uso según la reivindicación 6, donde el cáncer es cáncer renal.

13. Uso según la reivindicación 6, donde el cánceres melanoma.

14. Uso según la reivindicación 6, donde el cáncer es del SNC.

15. Uso según la reivindicación 6, donde el cáncer es de próstata.

16. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en cualquiera da las reivindicaciones 1-5, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables o portadores.