Nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos.

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos,

a sus derivados, así como a sus sales fisiológicamente aceptables con nanopartículas

Nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos.

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos, a sus derivados, así como a sus sales fisiológicamente aceptables con nanopartículas.

Antecedentes de la invención

La administración del fármaco es uno de los puntos más críticos en el desarrollo de un fármaco. Muchos compuestos terapéuticos demuestran ser buenos in vitro, in vivo y tener buenas propiedades farmacológicas, pero finalmente fallan en superar el último obstáculo: estar en el sitio de acción correcto. Como resultado, pueden producirse efectos secundarios no deseados debido a dosis de fármaco demasiado altas. Mediante el uso de sistemas de administración alternativos, de selección de objetivo, como son, por ejemplo, las nanopartículas, los fármacos pueden transportarse directamente a su sitio de acción cruzando barreras biológicas naturales como por ejemplo, la barrera hematoencefálica o la piel. Además, para los compuestos que muestran ciertas propiedades físico-químicas que pueden resultar desfavorables en una aplicación o formulación farmacéutica, tal como una solubilidad baja, estos atributos pueden cambiarse mediante la aplicación de sistemas de liberación de fármacos que son parte de la presente invención. Esto significa una ventaja significativa sobre las formulaciones tradicionales ya que se necesita menos principio activo para tener el mismo efecto terapéutico. Además, el perfil de seguridad de un fármaco dado con respecto a los efectos secundarios adversos mejora drásticamente.

Los cannabinoides son compuestos que se derivan de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el ?⁹-THC.

Estos cannabinoides naturales, además de sus análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los denominados receptores de cannabinoides.

En la actualidad, se han identificado y clonado dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que se designan CB₁ y CB₂, participan en una variedad de procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.

Por tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de cannabinoides.

Se ha encontrado que estos compuestos tienen un alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente para el receptor CB1, y que actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos receptores. Por tanto, son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción en seres humanos y/o animales, preferiblemente en seres humanos incluyendo lactantes, niños y personas mayores.

Se encontró sorprendentemente que las formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos asociados con nanopartículas son sumamente ventajosas sobre las formulaciones tradicionales con respecto a la administración del fármaco en el sitio de acción. Especialmente debido a la actividad de los compuestos, estas Formulaciones son útiles en el tratamiento de trastornos de la alimentación, tales como la obesidad, el síndrome metabólico u otras enfermedades relacionadas con CB1.

Por tanto, la presente invención se refiere a nuevas formulaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos asociados con nanopartículas.

Las nanopartículas representan un sistema de administración del fármaco innovador (para revisión véase: Pharmazie; 2004; 59: 5-9). Estas partículas son partículas coloidales sólidas o semisólidas que oscilan desde 1 hasta 1000 nm de diámetro, que consisten en material macromolecular que opcionalmente puede ser biodegradable.

El principio activo, opcionalmente en forma disuelta, puede inmovilizarse o encapsularse en las partículas, o unirse a la superficie de las partículas, por ejemplo, por medio de adsorción. Las nanopartículas pueden, entre otras cosas, utilizarse para la administración dirigida de fármacos (tal como se ilustró mediante la descripción del documento US. 6.117.454), para mantener los efectos farmacológicos en el tejido diana (J Pharm Pharmaceut Sci, 2000, 3:234-258), para mejorar la biodisponibilidad oral, para solubilizar fármacos para administración intravascular o para mejorar la estabilidad de agentes terapéuticos. Otro aspecto importante de la tecnología de nanopartículas es la administración tópica de fármacos y vacunas a través de la piel (Expert Rev Vaccines, 2003, 2:753-761; Adv Drug Delivery Rev, 2002, 54:S131-155).

Como ejemplo específico, los fármacos utilizados para tratar el sistema nervioso en mamíferos, en particular en pacientes humanos, debe poder cruzar la barrera hematoencefálica (bhe). El término "barrera hematoencefálica" (bhe) tal como se usa en el presente documento se refiere a la bhe en el sentido más estricto, es decir, en el sentido en que este término se utiliza normalmente por una persona experta en el campo médico, además de para la barrera hematocefalorraquídea y la barrera hematorretiniana. Desafortunadamente, muchos fármacos no atraviesan eficazmente la bhe o no la atraviesan y sólo son eficaces cuando se administran directamente en el interior del cerebro. La barrera hematoencefálica (bhe), que consiste en el endotelio de los vasos cerebrales, la membrana basal y las células neurogliales, actúa para limitar el transporte de sustancia al interior del cerebro. Algunas veces, la estructura de la bhe está subdividida en dos componentes: la barrera endotelial o capilar y la barrera ependimaria (Banks, W. A., Kastin, A. J., Barrera, Delivering peptides to the central nervous system: Dilemmas and strategies, Pharm. Res. 8 (1991), 1345-1350). La naturaleza de la penetración de la sustancia a través de la bhe no se ha determinado todavía, pero se sabe que muchos de los reguladores de la función cerebral, tales como citocinas, transferrina, encefalinas, endorfinas, pueden pasar a través de la bhe desde los vasos al interior. Sin embargo, muchas sustancias que pueden afectar al sistema nervioso central (SNC), tales como adenosina, [beta]-endorfinas, análogos sintéticos de péptidos endógenos (Houghten et al. 1980, Levin et al 1987, Sakane et al. 1989), además de algunos aminoácidos excitadores e inhibidores y factores tróficos, penetran escasamente o en absoluto a través de la bhe. En la actualidad, los fármacos sin penetración a través de la bhe o con escasa penetración a través de la bhe sólo pueden administrarse mediante infusión directa al SNC. Por tanto, muchos fármacos potencialmente potentes no son clínicamente útiles debido a su incapacidad de atravesar la bhe. Además, también es un objetivo de la presente invención suministrar una formulación farmacéutica para mejorar la disponibilidad del fármaco o sus atributos que permiten la formación de las formulaciones, especialmente su solubilidad.

El término "nanopartículas" tal como se menciona en esta invención se refiere a partículas de un tamaño de desde 1 hasta 1000 nm de diámetro e incluye, pero no se limita a ningún tipo de nanopartículas, tales como nanopartículas lipídicas sólidas (NLS), una nanosuspension, nanocristales, nanopartículas poliméricas, micropartículas, una nanoemulsion, vehículos lipídicos nanoestructurados (VLN), micelas, cristales líquidos, liposomas, o nanocápsulas. Dichas nanopartículas son preferiblemente sólidas, semisólidas, cristalinas, amorfas o no cristalinas y pueden estabilizarse mediante aditivos adecuados tales como polímeros y/o lípidos y son, opcionalmente,...

1. Formulación farmacéutica que comprende

(A) al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I

en la que

R¹ representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R² representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R³ representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R³ representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R³ representa un resto -NR⁴R⁵,

R⁴ y R⁵, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; un resto -SO₂-R⁶; o un resto -NR⁷R⁸, con la condición de que R⁴ y R⁵ no representen idénticamente hidrógeno;

R⁶ representa un grupo alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,

R⁷ y R⁸, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

y/o

al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I',

en la que

R^1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4 lineal o ramificado,

R^2', R^3' y R^4', independientemente entre sí,representan hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^8', SH, SR^8', SOR^8', SO₂R^8', NH₂, NHR^8', NR^8'R^9', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR^8' o -(C=O)-NR^8'R^9' en los que R^8' y R^9' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado,

R^5' y R^6', independientemente entre sí, representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^10', SH, SR^10', SOR^10', NH₂, NHR^10', NR^10'R^11', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR^10' y -(C=O)-NR^10'R^11', en los que R^10' y opcionalmente R^11' para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado;

R^7' representa hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^10', SH, SR^10', SOR^10', NH₂, NHR^10', NR^10'R^11', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR^10' y -(C=O)-NR^10'R^11', en los que R^10' y opcionalmente R^11' para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

y

(B) nanopartículas,

en las que

el componente (A) está asociado con el componente (B).

2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto de pirazolina sustituido (A) es un compuesto de fórmula general I.

3. Formulación farmacéutica según la reivindicación 2, en la que dicho compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I se selecciona del grupo que consiste en:

N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

(rac-)N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

(S)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, y

(R)-N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

4. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto de pirazolina sustituido (A) es un compuesto de fórmula general I'.

5. Formulación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que dicho compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I' se selecciona del grupo que consiste en:

ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

ácido (rac)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

ácido (S)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, y

ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

6. Formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el componente (A) está unido covalentemente al componente (B).

7. Formulación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el componente (A) está unido al componente (B) por medio de una interacción de van der Waals, interacción iónica o enlaces de hidrógeno.

8. Formulación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el componente (A) forma una suspensión o emulsión con el componente (B).

9. Formulación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el componente (A) está incluido en el componente (B).

10. Formulación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el componente (A) está complejado, absorbido o adsorbido por el componente (B).

11. Formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque dicha formulación se administra por vía oral o por vía parenteral.

12. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11, caracterizada porque la formulación está en forma de un comprimido, un comprimido masticable, un comprimido recubierto, una cápsula, una gota, una gragea o una goma.

13. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11, caracterizada porque la formulación está en forma de un supositorio, un fluido, un gel, una pomada, una emulsión, una espuma, un bálsamo, una loción, una crema, un manguito o un parche, opcionalmente un parche transdérmico.

14. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11, caracterizada porque la formulación es una disolución inyectable.

15. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la formulación es una formulación de liberación inmediata.

16. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la formulación es una formulación de liberación controlada.

17. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y 14, caracterizado porque la formulación es una formulación de liberación sostenida.

18. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en medicina.