Un derivado de Fórmula 1:

Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas utilizadas como moduladores de la neurotransmisión de la dopamina.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos moduladores de neurotransmisión de la dopamina, y, mas específicamente, a nuevas 4-(orto, meta disustituidas fenilo)-1-alcilopiperidinas, y composiciones farmacéuticas que comprendan estos compuestos.

Antecedentes de la invención

La dopamina es un neurotransmisor del cerebro. Desde su descubrimiento, en los años cincuenta del siglo XX, la función de la dopamina en el cerebro ha sido intensamente investigada. A la fecha, se ha determinado de forma indubitada que la dopamina es esencial en diversos aspectos de la función cerebral, incluyendo las funciones motora, cognitiva, sensorial, emocional y autónoma (por ejemplo, la regulación del apetito, de la temperatura del cuerpo, del sueño). Así, la modulación de la función dopaminergica puede ser beneficiosa en el tratamiento de una amplia gama de trastornos que afectan las funciones cerebrales. De hecho, las drogas que actúan, directa o indirectamente, en los receptores centrales de la dopamina son usadas habitualmente en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos, como por ejemplo, la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia. Sin embargo, los productos farmacéuticos dopaminergicos usualmente disponibles pueden tener graves efectos colaterales. Por ejemplo, se sabe que los antagonistas de la dopamina inducen efectos colaterales tanto motores (efectos colaterales extrapiramidales; ECE) como mentales (por ejemplo, anhedonia, disforia, y deterioro de la cognición) y se sabe que los agonistas dopaminérgicos inducen discinesias y psicosis (Vid. "La base farmacológica de la terapéutica", de Goodman y Gilman, novena edición, McGraw-Hill, Estados Unidos. Capitulo 18, paginas 407-416, Capitulo 22, paginas 509-512, paginas 515-516). Una solución adoptada por muchos investigadores para mejorar la eficacia y reducir los efectos colaterales de los productos farmacéuticos dopaminérgicos es desarrollar nuevos vinculantes de receptores de dopamina con selección de subtipos específicos de receptores de dopamina o con selección regional. Igualmente, otra clase de compuestos que actúan a través de los sistemas de dopamina del cerebro son los estabilizadores dopaminérgicos, que han demostrado ser útiles en el tratamiento tanto de trastornos neurológicos como psiquiátricos ("Consecuencias funcionales de la degeneración dopaminergica; estudios clínicos y experimentales usando un nuevo estabilizador de sistemas dopaminergicos", A. Ekesbo, Tesis Doctoral, Universidad de Upsala, Suecia; "El (-)-OSU6162 inhibe discinesias inducidas por levodopa en una variedad de enfermedad de Parkinson en mono", Ekesbo y otros, en Neuroreport, 8, 2567, 1997; "Mejoras permanentes en la función motora tras la administración de (-)-OSU6162 a un paciente con enfermedad de Huntington" en Neurology, 22; 53:1605-6, 1999; "El (-)-OSU6162 induce un comienzo rápido de un efecto antipsicótico después de una única dosis. Un estudio piloto de test de doble ciego, con placebo controlado", Gefvert O. y otros, en Sociedad Escandinava de Psicofarmacologia, 41 reunión anual, Copenhague, Dinamarca, y en Diario Nordico de Psiquiatria, 54/2 93-94, Abril de 2000; Carlsson y otros, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41, 237, 2001; Carlsson y otros, en Current Medicinal Chemistry, 11, 267, 2004).

Otro compuesto dopaminérgico, que ha sido clasificado como un estabilizador del sistema dopamino-serotonínico, además de un agonista parcialmente receptor de DA D₂, es el compuesto antipsicótico, recientemente introducido, llamado aripiprazola (Burris y otros, Pharm. Exp. Ther., vol. 302, 381, 2002). Ademas, los compuestos clasificados como estabilizadores dopaminérgicos han sido descritos en la Patente Internacional PCT 01/46145, en la Patente Internacional PCT 01/46146, en "El desarrollo de ACR16. Una nueva clase de estabilizadores dopaminergicos", de Petterson y otros, en Sociedad para la Neurosciencia, 32 Reunión Anual, Resumen de 2002, Vol. 28, Parte 1, Orlando, Estados Unidos, 2002, y en "Eficacia y tolerabilidad del nuevo estabilizador de dopamina ACR16 en un estudio adicional de placebo controlado, aleatorio, en pacientes con esquizofrenia", de Nyberg y otros, en "12 Taller de invierno bienal sobre esquizofrenia", 7-13 febrero de 2004, Davos, Suiza.

Los efectos farmacológicos característicos de los estabilizadores dopaminérgicos, descritos en la Patente Internacional PCT 01/46145, en la Patente Internacional PCT 01/46146 y en Petterson y otros (2002), pueden resumirse en 1) volumen incrementado de dopamina en las zonas terminales de las proyecciones dopaminérgicas ascendentes del cerebro de un mamífero; 2) Ningún efecto, o solo efectos débiles, en el comportamiento de ratas que no han sido tratadas de otra forma; y 3) Inhibición de efectos en el comportamiento inducidos por compuestos psicoestimulantes o psicotomiméticos en la rata. En la presente invención, se clasifica como un perfil estabilizador dopaminérgico.

Esta invención se relaciona con el campo del tratamiento de mamíferos que sufran de trastornos del sistema nervioso central en los que los síntomas puedan ser afectados por funciones dopaminérgicas, en los que el tratamiento comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un nuevo tipo de compuesto, con un perfil estabilizador dopaminérgico.

Descripción del estado de la técnica

Se han descrito con anterioridad compuestos pertenecientes a la clase de piperidinas 4-fenilo-N-alcilo sustituidas. Entre estos compuestos, algunos son inactivos en el Sistema Nervioso Central, algunos muestran perfiles farmacológicos serotonérgicos o combinados serotonérgicos/dopaminérgicos, mientras que algunos son, total o parcialmente, agonistas o antagonistas de receptor de dopamina con una alta afinidad con receptores de dopamina.

Costall y otros, en European J. Pharm. 31, 94, (1975) y Mewshaw y otros, en Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 295, (1998), describen compuestos que son 4-fenilpiperazinas sustituidas, la mayoría de ellos siendo 2-, 3- ó 4-OH fenilo sustituido y mostrando propiedades agonistas de autoreceptor DA. Fuller, R.W. y otros, J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 636 (1981), describen piperazinas sustituidas (por ejemplo, 1-(m-trifluorometilfenil)piperazina), que, según se informa, actúan como agonistas de la serotonina e inhiben la recaptación de serotonina. Los efectos comparativos sobre la concentración de ácido acético 5-hidroxindólico en cerebro de rata por 1-(p-clorofenol-)piperazina son descritos por Fuller, R.W. y otros en Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201, (1980). Fuller, R. W. y otros en Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551, (1977) describen los efectos comparativos sobre la concentración de ácido 3,4-dihidroxido-fenilacético en cerebro de rata por 1-(p-clorofenol)-piperazina.

Boissier, J., y otros, en Chem. Abstr., 61:10691c, describen piperazinas disustituidas. Los compuestos son, según se informa, adrenolíticos, antihipertensivos, potenciadores de barbitúricos, y depresores del sistema nervioso central.

Se han publicado como vinculantes en receptores 5-HT1A una serie de piperazinas diferentemente sustituidas, por ejemplo, Glennon, R.A., y otros, en J. Med. Chem., 31, 1968, (1988), Mokrosz, J. y otros, Arch. Pharm. (Weinheim), 328, 143-148 (1995), y van Steen, B.J., en J. Med. Chem., 36, 2751, (1993), Dukat, M.-L., en J. Med. Chem., 39, 4017, (1996).

La patente británica GB2027703 describe fenilo piperazinas sustituidas como analgésicos y antes psicotrópicos. La patente británica GB1560271 describe meta-trifluorometilfenilo piperazinas para-sustituidas y su uso terapéutico en trastornos cardiovasculares y del sistema nervioso central. La patente estadounidense USA4202898 describe fenilpiperazinas sustituidas para el tratamiento de la ansiedad y de la depresión. La patente estadounidense US3326916 describe diferentes 4-(3-trifluorometilo-fenilo-)-piperazinas sustituidas por N-alcilo para el tratamiento de la ansiedad y dolencias psiquiátricas relacionadas. La patente mundial WO9811068 describe piperazinas sustituidas como vinculantes D4 de dopamina selectiva para su uso en el tratamiento de ansiedad, depresión, esquizofrenia, ideas obsesivas, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, náuseas y trastornos del tracto gastro-intestinal.

Se conoce una serie de derivados de 4-fenilopiperidina. La patente europea EP0369887 describe 4-(meta-trifluorometilofenilo)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas...

1. Un derivado de Fórmula 1:

en el que:

R₁ es SO₂CH₃;

R₂ es F, y

R₃ es n-propilo o etilo;

O una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que es

4-[2-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo]-1-propilpiperidina; o

1-etilo-4-[2-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo]piperidina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es

1-etilo-4-[2-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo]piperidina;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de un trastorno en el sistema nervioso central.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de trastornos del movimiento seleccionados del grupo consistente en enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo, discinesias (incluyendo discinesia inducida por L-DOPA), distonias, tics, temblor, y enfermedad de Huntington.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en psicosis y alucinaciones iatrogénicas y no iatrogénicas.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en esquizofrenia en trastornos esquizofrénicos y trastorno bipolar.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en trastornos del comportamiento y ansiedad, depresión y enfermedad obsesivo-compulsiva.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de trastornos del neuro-desarrollo seleccionados del grupo consistente en trastornos del espectro Autista, ADHD, parálisis cerebral, síndrome de Gilles de la Tourette y trastornos neurodegenerativos seleccionados del grupo consistente en Demencia y discapacidad cognitiva relacionada con la edad.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos de la alimentación, obesidad, y dolores de cabeza y otros dolores en enfermedades caracterizadas por aumento del tono muscular.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para la mejora de las funciones motoras, funciones cognitivas y perturbaciones emocionales relacionadas, después de daño cerebral inducido por causas traumáticas, inflamatorias, infecciosas, neoplásticas, vasculares, hipóxicas o metabólicas o daño cerebral inducido por reacciones tóxicas a químicos exógenos, en los que los químicos exógenos se seleccionan del grupo consistente en sustancias de abuso, compuestos farmacéuticos, toxinas ambientales.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de un trastorno relativo a abuso de sustancias.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o trastornos demenciales relacionados.