MOLECULAS DUALES QUE CONTIENEN UN DERIVADO PEROXIDO, SU SINTESIS Y SUS APLICACIONES TERAPEUTICAS.

Compuesto que responde a la fórmula (I): en la que: A representa un resto de molécula con actividad antipalúdica y/o un resto que facilita la biodisponibilidad,

elegido entre: - un heterociclo nitrogenado de fórmula(II): 10 en la que: ES 2 348 624 T3 - R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno, uno o varios sustituyentes que ocupan posiciones distintas sobre los ciclos a los cuales están unidos, seleccionados entre los átomos de hidrógeno o de halógeno y los grupos -OH, -CF3, arilo, heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, -NO2 o -N(Ra,Rb), donde Ra y Rb, 15 idénticos o diferentes, representan los átomos de hidrógeno o los grupos alquilos que comprenden de 1 a 5 átomos de carbono y que son lineales, ramificados o cíclicos ; siendo al menos uno de R o R' diferente de un átomo de hidrógeno ; - R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C5, lineal, ramificado o cíclico, o R4 forma, con un átomo de carbono o de nitrógeno presente 20 en el grupo -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p''- de la fórmula (I), un ciclo que consta de 5 a 8 miembros, - los radicales B1, C1, D1, B2, C2 y D2 representan átomos de nitrógeno o eslabones -CH=, dado que o bien uno de los radicales B1, C1 y D1 representa un átomo de nitrógeno y los otros radicales representan los eslabones -CH=, o bien uno de los radicales B2, C2 y D2 representa un átomo de nitrógeno y los otros radicales 5 representan los eslabones - CH=, o bien uno del os radicales B1, C1 y D1 y uno de los radicales B2, C2 y D2 representan átomos de nitrógeno y los otros radicales representan los eslabones - CH=, - un resto de fórmula (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) o (X), en las que R, R', Ra y 10 Rb son tal como se definen en la reivindicación para el compuesto de fórmula (II) y R5 representa un radical arilo o un resto heterocíclico nitrogenado opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R: R5 -CHOH- (IV) - p, p', p'' representan independientemente unos de otros 0 o 1, siendo al menos uno de p o de p'' igual a 1, - Y1 e Y2, idénticos o diferentes, representan una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal, ramificada o cíclica, que consta eventualmente de uno o varios radicales 20 amino, amido, tioamido, sulfonilo, sulfonato, sulfonamido, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter o tioéter, estando esta cadena de alquileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos, - U representa un radical amino, amido, tioamido, sulfonilo, sulfonato, sulfonamido, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter o tioéter, - Z1 y Z2, idénticos o diferentes, representan un radical alquileno de C1 a C4, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, pudiendo estar ausente uno de Z1 o Z2, o el conjunto Z1 + Z2 representa una estructura policíclica que incluye N y el carbono de unión Cj, - R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo funcional capaz de aumentar la hidrosolubilidad de la molécula dual, - Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 miembros y que consta de 1 o 2 átomos de oxígeno suplementarios en la estructura cíclica, siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico, . estando sustituido dicho peróxido cíclico con 1 a 8 grupos R3, idénticos o diferentes unos de otros, que ocupan cualquiera de las posiciones sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes : hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo o heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos, o una estructura mono-, bi- o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6, lineales, ramificados o cíclicos, . siendo al menos uno de los grupos R3 diferente de un átomo de hidrógeno, . pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre átomos de carbono adyacentes en el ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura cíclica con 5 o 6 miembros, saturada o insaturada, eventualmente sustituida en cualquiera de las posiciones con uno o varios sustituyentes R3 tales como los definidos antes, . pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi- o tricíclica tal como se ha definido antes, en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato

La invención tiene por objeto las moléculas duales que contienen un derivado peroxídico, que tienen especialmente una actividad antipalúdica, su síntesis y sus aplicaciones terapéuticas.

El paludismo es una de las primeras causas infecciosas de mortalidad en el mundo y afecta cada año de 100 a 200 millones de personas. El fuerte recrudecimiento de la enfermedad observado desde hace algunos años es debido a varios factores, entre ellos:

- los vectores, esto es los anófeles, que se hacen resistentes a los insecticidas clásicos y baratos, como el DDT (abreviatura de tricloro-1,1,1-bis(p-clorofenil)-2,2etano);

- el aumento de la población en las zonas de riesgo, y principalmente,

- la resistencia de numerosas cepas de Plasmodium falciparum, parásito responsable de las formas mortales de la enfermedad, a los medicamentos utilizados clásicamente, tales como la cloroquina y la mefloquina. El descubrimiento de la artemisinina, potente extracto antipalúdico de Artemisia annua, ha dirigido la atención hacia las moléculas que presentan, como la artemisinina, una función endoperóxido.

La artemisinina y algunos de sus derivados semi-sintéticos, tales como el arteméter y el artesunato, se han dado a conocer como muy activos sobre las cepas resistentes de

P. falciparum. Sin embargo, el elevado coste de estos compuestos de origen natural y los riesgos de abastecimiento representan inconvenientes importantes. Se valorará por tanto el interés sobre los compuestos antipalúdicos de síntesis, que serían accesibles a bajo precio, y que presentarían un mecanismo de acción semejante al de la artemisinina, esto es un efecto alquilante sobre el hemo (uno de los grupos constitutivos de la hemoglobina) y/o sobre las proteínas parasitarias.

Los peróxidos de síntesis con efecto antipalúdico han sido descritos por ejemplo en la solicitud internacional PCT WO 03/000676.

La búsqueda de compuestos que presenten mejores propiedades farmacológicas, que les hagan aptos para la utilización como medicamentos antipalúdicos, ha llevado a desarrollar en esta invención una nueva estrategia de síntesis basada en la utilización de compuestos susceptibles a la vez de ser acumulados eficazmente en el parásito y de ejercer un efecto del tipo del efecto de la artemisinina.

Se ha constatado en esta invención que formando un aducto covalente entre un compuesto dotado de propiedades antipalúdicas y un derivado de tipo peroxídico, se disponía de productos de acoplamiento que tienen, de manera sorprendente, un efecto sinérgico entre la facultad de penetración y la actividad de los constituyentes 5 respectivos sobre las cepas cloroquino-resistentes, y de manera general una gran eficacia para un amplio espectro de parásitos. Tales moléculas duales, que se presentan bajo la forma de productos de acoplamiento, son el objeto de la solicitud de patente WO 01/77105. Los compuestos descritos en la solicitud de patente WO 01/77105 presentan especialmente un grupo carbocíclico condensado con el

10 grupo peroxídico cíclico.

En esta invención se ha desarrollado ahora una familia de moléculas del tipo indicado antes, pero que presentan un número reducido de estereoisómeros, lo que es una ventaja para su utilización como medicamentos. La invención se refiere por tanto a tales moléculas duales, a su síntesis y a sus aplicaciones biológicas, que se revelan

15 del mayor interés para tratar las enfermedades parasitarias tales como el paludismo.

Las moléculas duales según la presente invención responden a la fórmula (I) :

**(Ver fórmula)**

en la que:

- A representa un resto de molécula con actividad antipalúdica y/o un resto que 20 facilita la biodisponibilidad,

- p, p', p'' representan independientemente unos de otros 0 o 1, siendo al menos uno de p o de p'' igual a 1,

- Y1 e Y2, idénticos o diferentes, representan una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal, ramificada o cíclica, que consta eventualmente de uno o varios radicales 25 amino, amido, tioamido, sulfonilo, sulfonato, sulfonamido, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter o tioéter, estando esta cadena de alquileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos

de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos,

- U representa un radical amino, amido, tioamido, sulfonilo, sulfonato, sulfonamido, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter o tioéter,

- Z1 y Z2, idénticos o diferentes, presentan un radical alquileno de C1 a C4 lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, pudiendo estar ausente uno de Z1 o Z2, o

grupo funcional capaz de aumentar la hidrosolubilidad de la molécula dual :

- Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 miembros y que consta de 1 o 2 átomos de oxígeno suplementarios en la estructura cíclica (esto es en total de 3 a 4 átomos de oxígeno en el ciclo), siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico,

. estando sustituido dicho peróxido cíclico con 1 a 8 grupos R3, idénticos o diferentes unos de otros, que ocupan cualquiera de las posiciones sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes :

hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo (por ejemplo piridinilo), alquilo o -O-alquilo (comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos), o

una estructura mono-, bi-o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios (por ejemplo 1 a 6) heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6, lineales, ramificados o cíclicos ; ejemplos de tales estructuras cíclicas son los grupos cicloalquilos (tales como los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo) y el grupo adamantilo (estructura tricíclica que comprende 10 átomos de carbono),

. siendo al menos uno de los grupos R3 diferente de un átomo de hidrógeno,

. pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre átomos de carbono adyacentes en el ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura cíclica con 5 o 6 miembros, saturada o insaturada, eventualmente sustituida en cualquiera de las posiciones con uno o varios (por ejemplo 1 a 3) sustituyentes R3 tales como los definidos antes,

. pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi-o tricíclica tal como la definida antes (que estará situada por tanto en posición espiro sobre el ciclo peroxídico).

De manera ventajosa, el resto A drena al interior del parásito el compuesto de la fórmula (I) según la invención, que ejerce entonces un efecto alquilante sobre el hemo y/o sobre las proteínas parasitarias.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Dichas sales de adición forman parte igualmente de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.

Los compuestos según la invención pueden existir también en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.

La invención se refiere a las mezclas racémicas, así como a los isómeros ópticamente puros de las moléculas de la fórmula (I), y también a las mezclas en todas las proporciones de dichos isómeros ópticamente puros. Ella se refiere igualmente a las moléculas aquirales.

En la definición de los compuestos de fórmula (I) anterior y en lo que sigue, salvo mención diferente en el texto, se entiende por:

- átomo de halógeno: un átomo de F, Cl, Br o I,

- grupo alquilo...

1. Compuesto que responde a la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que: A representa un resto de molécula con actividad antipalúdica y/o un resto que facilita la biodisponibilidad, elegido entre:

º un heterociclo nitrogenado de fórmula(II):

**(Ver fórmula)**

10 en la que:

- R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno, uno o varios sustituyentes que ocupan posiciones distintas sobre los ciclos a los cuales están unidos, seleccionados entre los átomos de hidrógeno o de halógeno y los grupos -OH, -CF3, arilo, heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, -NO2 o -N(Ra,Rb), donde Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan los átomos de hidrógeno o los grupos alquilos que comprenden de 1 a 5 átomos de carbono y que son lineales, ramificados o cíclicos ; siendo al menos uno de R o R' diferente de un átomo de hidrógeno ;

- R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de C1 a C5, lineal, ramificado o cíclico, o R4 forma, con un átomo de carbono o de nitrógeno presente en el grupo -(Y1)p-(U)p'-(Y2)p''-de la fórmula (I), un ciclo que consta de 5 a 8 miembros,

- los radicales B1, C1, D1, B2, C2 y D2 representan átomos de nitrógeno o eslabones -CH=, dado que o bien uno de los radicales B1, C1 y D1 representa un átomo de nitrógeno y los otros radicales representan los eslabones -CH=, o bien uno de los radicales B2, C2 y D2 representa un átomo de nitrógeno y los otros radicales

5 representan los eslabones

- CH=, o bien uno del os radicales B1, C1 y D1 y uno de los radicales B2, C2 y D2 representan átomos de nitrógeno y los otros radicales representan los eslabones CH=,

º un resto de fórmula (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) o (X), en las que R, R', Ra y 10 Rb son tal como se definen en la reivindicación para el compuesto de fórmula

(II) y R5 representa un radical arilo o un resto heterocíclico nitrogenado opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R:

R5 -CHOH-(IV)

**(Ver fórmula)**

- p, p', p'' representan independientemente unos de otros 0 o 1, siendo al menos uno de p o de p'' igual a 1,

- Y1 e Y2, idénticos o diferentes, representan una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal, ramificada o cíclica, que consta eventualmente de uno o varios radicales 20 amino, amido, tioamido, sulfonilo, sulfonato, sulfonamido, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter o tioéter, estando esta cadena de alquileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos

de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos,

- U representa un radical amino, amido, tioamido, sulfonilo, sulfonato, sulfonamido, carbonilo, tiocarbonilo, carboxilo, tiocarboxilo, éter o tioéter,

- Z1 y Z2, idénticos o diferentes, representan un radical alquileno de C1 a C4, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, pudiendo estar ausente uno de Z1 o Z2,

o el conjunto Z1 + Z2 representa una estructura policíclica que incluye N y el carbono de unión Cj,

- R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo funcional capaz de aumentar la hidrosolubilidad de la molécula dual,

- Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 miembros y que consta de 1 o 2 átomos de oxígeno suplementarios en la estructura cíclica, siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico,

. estando sustituido dicho peróxido cíclico con 1 a 8 grupos R3, idénticos o diferentes unos de otros, que ocupan cualquiera de las posiciones sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes :

hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo o heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos, o

una estructura mono-, bi-o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6, lineales, ramificados o cíclicos,

. siendo al menos uno de los grupos R3 diferente de un átomo de hidrógeno,

. pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre átomos de carbono adyacentes en el ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura cíclica con 5 o 6 miembros, saturada o insaturada, eventualmente sustituida en cualquiera de las posiciones con uno o varios sustituyentes R3 tales como los definidos antes,

. pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi-o tricíclica tal como se ha definido antes,

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que A representa una aminoquinoleína de fórmula (IIa) o una 1,5-naftiridina de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

en las cuales R, R' y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 3, y o bien B1 10 representa un átomo de nitrógeno y B2 representa un miembro -CH=, o bien B1 representa un miembro -CH= y B2 representa un átomo de nitrógeno,

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

3. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A representa una aminoquinoleína de la fórmula (IIb) o (IIc) :

**(Ver fórmula)**

en las cuales R, R' y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1,

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de 20 solvato.

4. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que comprende 5 o 6 miembros y que consta de 1 átomo de oxígeno suplementario en la estructura cíclica, siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico, estando sustituido dicho peróxido cíclico con 1 a 4 grupos R3, idénticos o diferentes, tales como los definidos en la reivindicación 1,

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

5. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 4, caracterizado porque Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que responde a la fórmula (XI), en la que R3 representa 1 a 4 grupos, idénticos o diferentes, tales como los definidos en la reivindicación 1 :

**(Ver fórmula)**

10 en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

6. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 5, caracterizado porque Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que responde a la fórmula (XIa) :

**(Ver fórmula)**

15 en la que el arco de círculo representa una estructura cíclica de 5 o 6 eslabones,

saturada o insaturada, y R6, R7 y R8, idénticos o diferentes entre sí, se eligen entre los átomos y los grupos siguientes : hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2,

arilo o heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, comprendiendo dichos grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos, en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

7. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, caracterizado porque Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que responde a la fórmula (XIb) :

en la que R6, R7 y R8 son tal como se han definido en la reivindicación 6, en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

8. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 5, caracterizado porque Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que responde a la fórmula (XIc) :

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que R3'' representa 1 a 4 grupos, idénticos o diferentes unos de otros, que ocupan cualquiera de las posiciones sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes :

hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo o heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos, o

una estructura mono-, bi-o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6, lineales, ramificados o cíclicos,

. siendo al menos uno de los grupos R3" diferente de un átomo de hidrógeno,

. pudiendo dos grupos R3 que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi-o tricíclica tal como se ha definido antes,

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

9. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 4, caracterizado porque Rx y Ry forman conjuntamente un peróxido cíclico que responde a la fórmula (XII) :

**(Ver fórmula)**

en la que R3' representa 1 o 2 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos y grupos siguientes :

hidrógeno, halógeno, -OH, -CF3, -NO2, arilo o heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, 5 comprendiendo dichos grupos alquilos de 1 a 10 átomos de carbono y siendo lineales, ramificados o cíclicos, o

una estructura mono-, bi-o tricíclica de C3 a C18 que puede contener además 1 o varios heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos y los grupos alquilos de C1 a C6, lineales, ramificados o cíclicos,

. siendo al menos uno de los grupos R3' diferente de un átomo de hidrógeno,

. pudiendo dos grupos R3' que se encuentran sobre el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico, formar conjuntamente una estructura mono-, bi-o tricíclica 15 tal como se ha definido antes,

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

10. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones , 1, 2, 4 y 5, caracterizado porque responde a la fórmula (XIII) :

**(Ver fórmula)**

en la que R, R', B1, B2, Y1, U, Y2, p, p', p'', Z1, Z2, Cj, R1, R2, R3' y R4 son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, , 4 y 5,

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

11. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones , 1, 2, 4 y 9, caracterizado porque responde a la fórmula (XIV) :

**(Ver fórmula)**

en la que R, R', B1, B2, Y1, U, Y2, p, p', p'', Z1, Z2, Cj, R1, R2, R3' y R4 son tal como se 5 han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, , 4 y 9,

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

12. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque : -Y1 e Y2, idénticos o diferentes, representan una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal, ramificada o cíclica, que consta eventualmente de uno o varios radicales amino, amido, carbonilo o éter, estando esta cadena de alquileno de C1 a C6 eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos,

- U representa un radical amino, amido, carbonilo, carboxilo o éter,

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

13. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 12, caracterizado porque: -o bien p' = p'' = 0, p = 1 e Y1 representa una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal o ramificada, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos,

- o bien p = p' = 1, p'' = 0, Y1 representa una cadena de alquileno de C1 a C6, lineal o ramificada, eventualmente sustituida con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos, y U representa un radical amino, amido, carbonilo, carboxilo o éter,

- o bien p = p' = p'' = 1, Y1 e Y2 representan cadenas de alquilenos de C1 a C6, lineales o ramificadas, eventualmente sustituidas con uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxilos, los grupos acetales y los radicales alquilos de C1 a C5, lineales, ramificados o cíclicos, y U representa un radical amino, amido, carbonilo, carboxilo o éter,

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

14. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z1 y Z2, idénticos o diferentes, representan cada uno, un radical alquileno de C1 a C4, lineal o ramificado,

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

15. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones , 1, 2, 4, 5 y 10, caracterizado porque responde a la fórmula (XV) :

**(Ver fórmula)**

en la que R, R', B1, B2, Y1, U, Y2, p, p', p'', R1, R2, R3' y R4 son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, y 10, en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

16. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones , 1, 2, 4, 9 y 11, caracterizado porque responde a la fórmula (XVI) :

**(Ver fórmula)**

en la que R, R', B1, B2, Y1, U, Y2, p, p', p'', R1, R2, R3' y R4 son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 9, y 11,

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

17. Compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se selecciona entre los compuestos siguientes :

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

18. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende la reacción de los derivados reactivos de A que comprenden un grupo funcional tal como un grupo hidroxilo o un grupo saliente tal como un átomo de halógeno y derivados peroxídicos que comprenden los restos Rx y Ry de manera que formen, entre estos derivados, un brazo de acoplamiento (Y1)p-(U)p'-(Y2)p-tal como se define en la reivindicación 1.

19. Procedimiento de preparación según la reivindicación 18, caracterizado porque para preparar los compuestos que incluyen, como derivado A, una aminoquinoleína de la fórmula (IIa) tal como se ha definido en la reivindicación 4, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (XVII) :

**(Ver fórmula)**

en la que R, R', B1, B2, R4, Y1, Y2, U, p, p' y p'' son tal como se han definido en les reivindicaciones 1 o 2 y Gf representa un grupo funcional, con un compuesto de la 15 fórmula (XVIII), en la que Z1, Z2, R1, R2, Cj, Rx y Ry son tal como se han definido en la reivindicación 1 :

**(Ver fórmula)**

20. Procedimiento de preparación según la reivindicación 18, caracterizado porque para preparar los compuestos en los que p = 1 y que incluyen, como derivado A, una aminoquinoleína de la fórmula (IIa) tal como se ha definido en la reivindicación 2, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (XIX) :

**(Ver fórmula)**

en la que R, R', B1, B2, R4 e Y1 son tal como se han definido en les reivindicaciones 1 y 2, y « hal » representa un átomo de halógeno, con un compuesto de la fórmula (XX), en la que U, Y2, p', p'', Z1, Z2, R1, R2, Cj, Rx y Ry son tal como se han definido en la reivindicación 1 :

**(Ver fórmula)**

21. Compuesto de fórmula (XVIII) o (XX), en las que U, Y2, p', p", Z1, Z2, R1, R2 y Cj son tal como se definen en la reivindicación 1 y Rx y Ry forman juntos un peróxido cíclico que comprende 6, 7 o 8 eslabones y que comprenden 1 ó 2 átomos de oxígeno

10 suplementarios en la estructura cíclica, siendo Cj los vértices de este peróxido cíclico:

**(Ver fórmula)**

22. Compuestos de fórmulas (XVIII) a (XX) según la reivindicación 21, en las que Rx y Ry forman juntos un trioxano de fórmula (XI):

23. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal de adición de este compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).

**(Ver fórmula)**

5 24. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

25. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención del paludismo.