Un procedimiento para recuperar hidrocodona de alta pureza a partir de una preparación de hidrocodona impura,

de manera que el procedimiento comprende:

(a)someter la preparación de hidrocodona impura a cromatografía líquida de fase inversa en la que la proporción de carga de una fase estacionaria respecto a la hidrocodona no es mayor que 1.000, y en la cual la hidrocodona de alta pureza recuperada tiene una pureza de al menos 95%, o

(b)someter a la preparación impura a una cromatografía líquida preparatoria de fase inversa de alto rendimiento y recuperar hidrocodona de alta pureza,

en la que la fase estacionaria es una sílice de fase ligada que contiene agentes de ligadura de octadecil-,

en la cual una columna cromatográfica es eluida con una fase móvil que comprende una solución ácida acuosa que contiene acetonitrilo

Método para la separación y purificación de hidrocodona mediante cromatografía preparatoria.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un método para la separación y la purificación de hidrocodona por medio de cromatografía preparatoria de fase inversa. Más particularmente, el procedimiento de esta invención proporciona de una forma barata hidrocodona de alta pureza en cantidades industriales.

Antecedentes de la invención

La hidrocodona, también conocida como dihidrocodeinona o dicodida, es, químicamente, 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metil-morfinan-6-ona, CAS RN 125-29-1. La síntesis de la hidrocodona y de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se describe en la Patente norteamericana Nº 2.715.626, expedida a Pfister et al., y en el Índice de Merck ("Merck Index"), 11ª Edición, página 757, entrada 4708 (1989). La hidrocodona es un narcótico antitusivo y analgésico. En dosis antitusivas, la hidrocodona también tiene efectos analgésicos. La hidrocodona presenta una configuración compleja de metabolismo, incluyendo O-desmetilación, N-desmetilación y 6-ceto-reducción a los correspondientes metabolitos 6-ß-hidroxi.

Los actuales procedimientos tienen como resultado un elevado nivel o grado de impurezas, incluyendo cetonas a,ß insaturadas, que pueden no ser óptimas para su aplicación comercial. Así, pues, existe la necesidad de un método más eficiente y directo para aislar hidrocodona de alta pureza, especialmente a la hora de producir cantidades indus-triales.

Medios para conseguir la separación o purificación de productos farmacéuticos incluyen procedimientos de adsorción tales como el uso de carbono. Desgraciadamente, el carbono adsorbe irreversiblemente el producto farmacéutico de interés, además de eliminar color y otras sustancias no deseadas. Esto produce una pérdida de producción significativa. En algunos casos, se requieren precipitaciones múltiples para conseguir la pureza deseada. Esto aumenta en gran medida la complejidad del procedimiento, ya que las corrientes sobrenadantes o flotantes deben ser recicladas para su recuperación. Estas precipitaciones adicionales también requieren el uso de un mayor volumen de hidrocodona en el procedimiento, conjuntamente con tiempos de ciclo más largos. Por otra parte, el procedimiento de precipitación puede ser largo, a lo que se añade el tiempo que se requiere en ocasiones para el calentamiento y el enfriamiento. También, algunas precipitaciones requieren un tiempo de filtración prolongado, debido al tamaño de las partículas del producto que se produce en último término.

Otras desventajas del procedimiento actual de purificación de hidrocodona incluyen una multiplicidad de operaciones de manejo manual de sólidos con el fin de recuperar el alcaloide o sal de bitartrato. Estas operaciones conducen a una mayor exposición del operador a la hidrocodona, con la dependencia que ello lleva emparejada de controles tecnológicos y equipo protector para el personal. Esta operación puede ser monótona así como tediosa.

Otra solución para purificar la hidrocodona consiste en el uso de la adsorción a través del intercambio iónico. Si bien esto se ha hecho con alcaloides tales como la codeína y la morfina, tiene la limitación de requerir una concentración a baja velocidad. Ello se debe a la necesidad de utilizar lavados por circulación de alto pH que provocan precipitación. Cualquier precipitación puede comprometer, potencialmente, la totalidad de la columna que contiene la resina de intercambio iónico. Otra desventaja de este procedimiento es que se requiere una sal significativa, de manera que se necesita para la extracción de iones otra etapa, ya sea de diálisis, ya sea de ósmosis inver-sa.

Aún otra forma de conseguir la adsorción es a través de la interacción polar o adsorción de fase normal. Si bien este método es satisfactorio, requiere el uso de disolventes orgánicos en grandes cantidades. Además, aunque la hidrocodona pueda ser purificada de esta manera, ello requerirá más evaporación.

Todo uso de cromatografía analítica en narcóticos tales como la hidrocodona llevaría a una persona con conocimientos medios de la técnica lejos del uso de cromatografía preparatoria para un procedimiento a escala industrial. A diferencia de la cromatografía preparatoria, la cromatografía analítica generalmente requiere una completa separación de cada pico. La elución de los picos de componente se mide, a menudo, a través de la absorción de luz ultravioleta (UV). En la cromatografía analítica, la separación de los picos se consigue cargando una masa infinitesimalmente pequeña de la sustancia de alimentación sobre la columna, y utilizando un diámetro de las partículas de pequeño tamaño (a menudo de menos de 5 micras en la fase estacionaria). El pequeño tamaño de las partículas genera presiones mucho más altas que las que se dan en la cromatografía preparatoria. Estas presiones superiores obligan al uso de equipo de cromatografía muy grande, robusto y caro, lo que se opondría a la viabilidad comercial de este procedimiento analítico. El equipo sería también muy grande en atención a que se carga en cada recorrido una masa infinitesimalmente pequeña de sustancia de alimentación. En la cromatografía preparatoria, el objetivo es recuperar el componente de sustancia de alimentación con la pureza requerida. El componente deseado se puede recuperar con impurezas, siempre y cuando las impurezas se encuentren dentro de límites de especificación. El tamaño de las partículas de la fase estacionaria es lo suficientemente pequeño para alcanzarse la separación, pero es, a menudo, mayor que 10 micras. Esto limita la caída de presión o pérdida de carga generada. Asimismo, en la cromatografía preparatoria, se carga la cantidad máxima de sustancia de alimentación con la condición de conseguir la calidad de producto deseada. Esto hace posible que el producto salga de la columna con una concentración máxima, lo que minimiza, por tanto, el tamaño del equipo situado aguas abajo, especialmente las unidades de evaporación o de concentración.

La separación o la purificación de sustancias orgánicas por medio de procedimientos de cromatografía es bien conocida en la técnica. Sin embargo, los materiales que se separan por medio de los procedimientos de cromatografía son, en gran medida, disimilares a los presentes objetos de esta invención, es decir, la separación y la purificación a escala industrial de la hidrocodona. Si bien hay numerosas referencias a aplicaciones cromatográficas para la hidrocodona, no se ha sugerido que pudiera emplearse un procedimiento industrial bajo condición alguna.

Se conoce por el documento WO 03/074526 que se puede aplicar cromatografía de fase inversa en alcaloides narcóticos. No se menciona en él la aplicación de este método en hidrocodona.

La presente invención está encaminada a superar una o más de las deficiencias anteriormente expuestas. Estas deficiencias incluyen pérdidas en la obtención de producto, tediosas operaciones de manejo manual de sólidos, tales como la carga y la descarga de centrifugadoras o de filtros, la dependencia de equipo protector por parte del operario, unas considerables etapas de tratamiento y la posibilidad de múltiples precipitaciones con el fin de conseguir los requisitos de pureza exigidos.

Sumario de la invención

En un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para recuperar hidrocodona de alta pureza a partir de una preparación de hidrocodona impura, según se establece en la reivindicación 1. En una realización, el procedimiento comprende someter la preparación de hidrocodona impura a cromatografía líquida de fase inversa en la que la proporción de carga de una fase estacionaria en relación con la hidrocodona no es mayor que 1.000, y en la cual la hidrocodona de alta pureza recuperada tiene al menos una pureza del 95%.

En otra realización, el procedimiento comprende someter a la preparación impura a una cromatografía líquida preparatoria de fase inversa de alto rendimiento y recuperar hidrocodona de alta pureza.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para purificar una preparación de hidrocodona impura que contiene una cetona a,ß insaturada, según se establece en la reivindicación 17. El procedimiento comprende las etapas de realizar un empaquetamiento de una columna cromatográfica con un material de empaquetamiento cromatográfico; hacer pasar una solución acuosa acidificada de hidrocodona de preparación de hidrocodona a través de...

1. Un procedimiento para recuperar hidrocodona de alta pureza a partir de una preparación de hidrocodona impura, de manera que el procedimiento comprende:

en la que la fase estacionaria es una sílice de fase ligada que contiene agentes de ligadura de octadecil-,

en la cual una columna cromatográfica es eluida con una fase móvil que comprende una solución ácida acuosa que contiene acetonitrilo.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la proporción de carga está comprendida en el intervalo entre 10 y 1.000.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual la proporción de carga está comprendida en el intervalo entre 20 y 40.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el ácido empleado para acidificar la solución ácida acuosa se selecciona de entre el grupo consistente en acético, málico, tartárico, sulfúrico, fórmico, oxálico, láctico, hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, fosforoso y nítrico.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el pH de la fase acuosa móvil está comprendido en el intervalo entre 1 y 7.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual el pH está comprendido en el intervalo entre 2 y 3.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la preparación de hidrocodona impura es acidificada a fin de preparar una sal de hidrocodona.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual el ácido empleado para acidificar la preparación de hidrocodona es un ácido inorgánico.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual el ácido inorgánico se selecciona de entre el grupo consistente en ácido sulfúrico, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido fosforoso y ácido nítrico.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual el ácido empleado para acidificar la preparación de hidrocodona es un ácido orgánico.

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el cual el ácido orgánico se selecciona de entre el grupo consistente en ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido fórmico, ácido oxálico y ácido láctico.

12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual el pH de la preparación de hidrocodona se encuentra dentro del intervalo de 1 a 7.

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual el pH de la preparación de hidrocodona se encuentra dentro del intervalo entre 2 y 3.

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual el ácido orgánico es ácido tartárico.

15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el acetonitrilo se encuentra en el intervalo comprendido entre el 5 y el 100 por ciento en volumen.

16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el acetonitrilo se encuentra comprendido en el intervalo entre el 2 y el 20 por ciento en volumen durante la recogida de la hidrocodona purificada.

17. Un procedimiento para la purificación de una preparación de hidrocodona impura que contiene una cetona a,ß insaturada, de tal manera que el procedimiento comprende las etapas de

en el que el medio de fase estacionaria es sílice con agentes de ligadura de octadecil-, y en el cual el disolvente orgánico es acetonitrilo.

18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el cual la sustancia eluida se divide en cuatro fracciones, a saber: