Un método de selección de un agente terapéutico para síndrome de colon irritable,

que comprende administrar una sustancia de ensayo a un modelo animal no humano sometido a estrés por miedo condicionado y medir una condición de evacuación, caracterizado por que el mismo comprende además medir el comportamiento paralizante y seleccionar una sustancia de ensayo que mejore la condición de evacuación y el movimiento intestinal y que no influya sobre el comportamiento paralizante

Método de selección de agente terapéutico para síndrome de colon irritable.

Campo técnico

Esta invención se refiere a un método de selección de un agente terapéutico para síndrome de colon irritable.

Antecedentes de la invención

El síndrome de colon irritable (IBS) es un trastorno funcional del colon que no provoca una lesión orgánica en los tejidos intestinales pero muestra síntomas tales como dolor de estómago, sensación de inflamación abdominal y similares así como movimiento intestinal anormal, que se clasifica en 3 tipos de un tipo con diarrea predominante, un tipo con constipación predominante y un tipo alterno. La causa del IBS es compleja y se considera que la anormalidad del sistema nervioso autónomo, principalmente, debido a estrés mental es la base y el movimiento intestinal anormal y el dolor de estómago provocado por el mismo se vuelve adicionalmente estresante y empeora la enfermedad (por ejemplo, véase la Referencia No de patente 1).

Convencionalmente, se ha usado un modelo animal en el que la evacuación anormal está inducida por un estrés de restricción o por un fármaco en la selección de un agente terapéutico para el síndrome de colon irritable. Como el primer caso, existen informes acerca de un modelo animal en el que la frecuencia de evacuación se aceleró insertando una rata que no estaba en ayuno en una jaula de restricción para aplicar estrés a la misma y acerca de un modelo animal en el que se expresó diarrea aplicando un estrés a una rata en ayunas de la misma manera. Como el último caso, existen informes acerca de un modelo animal en el que la frecuencia de evacuación se aceleró administrando TRH a una rata que no estaba en ayunas y acerca de un modelo animal en el que se expresaba diarrea mediante la administración de 5HT, PGE₂ o aceite de ricino a un ratón (por ejemplo, véanse las Referencias No de patente 2 y 3).

Por otra parte, se conoce un modelo animal de estrés por miedo condicionado como un modelo animal que se usa para evaluación de fármacos antipsicóticos usados en el tratamiento de depresión y similares. Por ejemplo, cuando se aplica un choque a la pata a una rata en una caja de choque y la rata se pone de nuevo en la misma caja de choque 24 horas a partir de entonces, la rata muestra un comportamiento paralizante (paralización) como un comportamiento relacionado con el miedo o la intranquilidad. Se ha informado que tal comportamiento paralizante se suprime mediante fármacos ansiolíticos o sedantes tales como diazepam y midazolam (por ejemplo, véase la Referencia No de Patente 4). Además, se ha informado que el movimiento intestinal también está acelerado en este modelo animal de estrés por miedo condicionado además del comportamiento paralizante y se ha informado que un agente de tratamiento de depresión fluoxetina suprimía tanto el comportamiento paralizante como el movimiento intestinal (por ejemplo, véanse las Referencias No de patente 5, 6 y 7).

En otro modelo animal se investigó el efecto de diazepam y buspirona sobre la supresión de la actividad propulsora del intestino delgado inducida por estrés por miedo condicionado. Como resultado, se concluyó que la supresión inducida por estrés por miedo condicionado de la actividad propulsora del intestino delgado puede ser un modelo útil de síndrome de colon irritable (por ejemplo, véase la Referencia No de patente 8).

Descripción de la invención

Para crear un agente terapéutico novedoso para síndrome de colon irritable, la selección usando un modelo animal que puede evaluar eficazmente un gran número de sustancias de ensayo es esencial. Sin embargo, es difícil decir que los modelos animales usados convencionalmente reflejan suficientemente la enfermedad del síndrome de colon irritable generada por un estrés mental. Es decir, un modelo animal en el que se ha inducido evacuación anormal mediante un estrés de restricción tiene factores de estímulos físicos marcados tales como presión a la parte abdominal donde la influencia sobre el movimiento intestinal no se puede evitar y dolor y similares, de forma que no es posible decir con certeza que la evacuación anormal resultante se debe a estrés mental. Por otra parte, en el caso de un modelo animal de una evacuación anormal inducida por fármaco, se administra exógenamente una cantidad grande de una sustancia relacionada con el estrés, de forma que una posibilidad de generar interacción entre una sustancia de ensayo y una sustancia biológica no se puede excluir.

Por consiguiente, los presentes inventores han conducido estudios exhaustivos con el objetivo de desarrollar un método de selección que refleje la enfermedad del síndrome de colon irritable.

Como resultado se ha observado que un modelo animal no humano de estrés por miedo condicionado es eficaz para evaluar los agentes terapéuticos para el síndrome de colon irritable. Además, se ha confirmado que clorhidrato de ramosetrón y similares, en los que se ha confirmado su eficacia para pacientes de síndrome de colon irritable, puede mejorar la condición de evacuación y el movimiento intestinal en el modelo animal no humano de estrés por miedo condicionado sin ejercer influencia sobre el comportamiento paralizante dando como resultado, por tanto, la consecución de la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a un método que comprende administrar sustancias de ensayo a un modelo animal no humano de estrés por miedo condicionado y 1) seleccionar una sustancia de ensayo que mejore la condición de evacuación y el movimiento intestinal y que tampoco influya sobre el comportamiento paralizante o 2) seleccionar una sustancia de ensayo que mejore la condición de evacuación y el movimiento intestinal y también mejore el comportamiento paralizante.

Efecto de la invención

Mediante la presente invención, se pueden evaluar eficazmente los agentes terapéuticos para síndrome de colon irritable desarrollado por estrés mental. El método de selección de la presente invención es mejor desde el punto de vista de que se puede evaluar la evacuación anormal basada completamente en un estrés metal, en comparación con el método convencional que usa un modelo animal en el que se inducía la evacuación anormal mediante un estrés de restricción o un fármaco. Por otra parte, también es útil como un sistema de evaluación para determinar si una sustancia cuya eficacia se ha informado para pacientes con síndrome de colon irritable mejora la evacuación anormal controlando el comportamiento emocional basado en estrés o si mejora la evacuación anormal mejorando el movimiento intestinal anormal. Además, el método de selección de la presente invención también puede conseguir selección selectiva de una sustancia que puede tratar síndrome de colon irritable sin mostrar actividad antipsicótica y, por tanto, muestra menos riesgo de provocar efectos secundarios adversos. Por otra parte, también es excelente como un método para seleccionar selectivamente una sustancia que pueda tratar síndrome de colon irritable aliviando el estrés metal que...

1. Un método de selección de un agente terapéutico para síndrome de colon irritable, que comprende administrar una sustancia de ensayo a un modelo animal no humano sometido a estrés por miedo condicionado y medir una condición de evacuación, caracterizado por que el mismo comprende además medir el comportamiento paralizante y seleccionar una sustancia de ensayo que mejore la condición de evacuación y el movimiento intestinal y que no influya sobre el comportamiento paralizante.

2. Un método de selección de un agente terapéutico para síndrome de colon irritable, que comprende administrar una sustancia de ensayo a un modelo animal no humano sometido a estrés por miedo condicionado y medir una condición de evacuación, caracterizado por que el mismo comprende además medir el comportamiento paralizante y seleccionar una sustancia de ensayo que mejore la condición de evacuación y el movimiento intestinal y que también mejore el comportamiento paralizante.