METODO DE DOS FASES PARA LA SINTESIS DE PIRAZOLOPIRIMIDINAS SELECCIONADAS.
Un método para preparar una pirazolopirimidina sustituida, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de aminopirazol o su sal con un compuesto de 1-oxo-2-propenil- sustituido,
o su sal, en condiciones ácidas en un medio de reacción que incluye una mezcla de dos fases de una disolución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/040241.
Solicitante: MALLINCKRODT INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 675 MCDONNELL BOULEVARD P.O. BOX 5840,ST. LOUIS MISSOURI 63134.
Inventor/es: CANTRELL,GARY LEE, MOSER,FRANK WILLIAM, HALVACHS,ROBERT EDWARD.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 24 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- C07D487/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00.
Clasificación antigua:
- C07D487/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00.
Fragmento de la descripción:
Método de dos fases para la síntesis de pirazolopirimidinas seleccionadas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método de dos fases para la síntesis de pirazolopirimidinas seleccionadas y se refiere, más expresamente, a un mejor método para la síntesis de N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida.
Antecedentes de la invención
Las pirazolopirimidinas sustituidas son conocidas por ser activas como agentes ansiolíticos, anticonvulsivos, antiepilépticos, sedantes-hipnóticos y relajantes del músculo esquelético. Las pirazolopirimidinas sustituidas ilustrativas incluyen N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida, (en adelante en este documento zaleplon, referido más abajo) y N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida (en adelante en este documento Indiplon®, descrito en la patente de EE.UU. Nº. 6.399.621).
El zaleplon es conocido por tener propiedades ansiolíticas, antiepilépticas, sedativas e hipnóticas. La F.D.A. de los Estados Unidos ha aprobado el zaleplon para su uso en el tratamiento a corto plazo del insomnio. La técnica anterior describe un método para preparar el zaleplon en la patente de EE.UU. Nº. 4.626.538, en la que la N-(3-acetilfenil)etanamida es condensada con dimetilformamida-dimetil-acetal para formar la N-{3-[3-(dimetilamina)-1-oxo-2-propenil)]fenil}acetamida. La amida primaria de la acetamida es entonces alquilada con yoduro de etilo para formar N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-etilacetamida. La etilacetamida se condensa entonces con 3-amino-4-cianopirazol en ácido acético glaciar a reflujo durante ocho horas hasta que la conversión a zaleplon sea sustancialmente completa.
La patente de EE.UU. Nº. 5.714.607 describe una mejora respecto al procedimiento de la patente de EE.UU. Nº. '538 para producir zaleplon. Se reivindica en la patente '607 que pueden obtenerse un mejor rendimiento y una mejor pureza a una velocidad más rápida si la etapa final del procedimiento de '538 se modifica añadiendo agua al disolvente de ácido acético de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 85% (v/v). Las mejores condiciones se establecen para acortar el tiempo de reacción de 3-3,5 a 1-3,5 horas. Se dice que la mejorada reacción causa rendimientos en el intervalo de 81,7-90% con una pureza en el intervalo de 98,77 a 99,4% según el análisis HPLC.
El documento WO O2/100828 A2 describe una mejora adicional en el procedimiento de la '538 haciendo reaccionar los mismos intermedios, N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-etilacetamida y 3-amino-4-cianopirazol, en un medio líquido de agua y un compuesto orgánico miscible en agua en condiciones ácidas. Aunque se reivindica que la reacción procede por un intermedio de imina que era propenso a precipitar en agua, el intermedio de imina permaneció disuelto en los medios de reacción. Se establece en la patente '828 que el procedimiento se pone rápidamente a temperatura ambiente para producir zaleplon con un rendimiento del 91-97% con una pureza en el intervalo de 98,7 a 99,5% según el análisis HPLC. El método minimizó la formación de un subproducto regioisómero, N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)fenil]-N-etilacetamida que está favorecido en condiciones de ácido en exceso.
Es deseable, por lo tanto, disponer de un mejor procedimiento para la preparación de pirazolopirimidinas sustituidas que cause aproximadamente una conversión cuantitativa después de unas horas a temperatura ambiente.
Resumen de la invención
Un aspecto de la presente invención es proporcionar un mejor método para preparar un compuesto de pirazolopirimidina sustituido. El método comprende hacer reaccionar un compuesto de aminopirazol o su sal con un compuesto de 1-oxo-2-propenil- sustituido o su sal en condiciones ácidas en un medio de reacción que incluye una mezcla de dos fases de una solución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua.
Este es simplemente un aspecto ilustrativo de la presente invención y no debería ser juzgado como un lista que incluye todos los aspectos asociados a la presente invención. Estos otros aspectos serán evidentes para los expertos en la técnica a la luz de la siguiente descripción.
Descripción detallada
Se proporciona una síntesis de dos fases de pirazolopirimidinas sustituidas que da lugar a una conversión aproximadamente cuantitativa a temperaturas moderadas.
Las pirazolopirimidinas sustituidas, o sus sales farmacéuticamente aceptables, de la presente invención se representan por la Fórmula I:
en la que
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, formilo, carboxilo, ciano, hidroximetilo, N-hidroxiformimidoilo y R4CO- con R4 seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo (C1-C6); alcoxi (C1-C6); fenilo no sustituido; fenilo mono- o di-sustituido con halógeno, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3); fenilo (C1-C3), fenilo sustituido por trifluorometilo, alquiltio (C1-C3), alquilamino (C1-C3), dialquilamino (C1-C3), metilendioxi, alquilsulfonilo (C1-C3) o alcanoilamino (C1-C3); naftalenilo; tiazolilo; bifenilo; tienilo; furanilo; piridinilo; tiazolilo sustituido; bifenilo sustituido; tienilo sustituido; y piridinilo sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre uno o dos de los grupos que consisten en halógeno, alquilo (C1-C3) y alcoxi (C1-C3);
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, cianometilo, carbamoilo y alquilo (C1-C3); y
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo; o-trifluorometilfenilo; m-trifluorometilfenilo; m-metoxifenilo, piridilo, N-óxido de piridilo, tienilo, furanilo y fenilo sustituido, en el que una o varias de las posiciones están sustituidas por un grupo representado por la Fórmula II
en la que
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo, cicloalquil(C3-C6)metilo, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH2OH, y -[CH2CH2O]n=10-120; y
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), -O-alquilo (C1-C6), -NH-alquilo (C1-C3), -N-dialquilo (C1-C3), -(CH2)nO-alquilo (C1-C3), -(CH2)nNH-alquilo (C1-C3) y -(CH2)nN-dialquilo (C1-C3), donde n es un número entero de 1 a 3 inclusive.
Los compuestos ilustrativos que pueden ser sintetizados por el presente método incluyen, pero no están limitados a:
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilpropanamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-propilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(polietilenglicol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(metoxietil)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(hidroxietil)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(1',2'-propanodiol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(1'-propanol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(2'-propanol)acetamida;
ácido [3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
ácido 7-{3-[(metoxicarbonil)]metilamino]fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
ácido...
Reivindicaciones:
1. Un método para preparar una pirazolopirimidina sustituida, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto de aminopirazol o su sal con un compuesto de 1-oxo-2-propenil- sustituido, o su sal, en condiciones ácidas en un medio de reacción que incluye una mezcla de dos fases de una disolución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua.
2. El método de la reivindicación 1 que incluye además extraer la pirazolopirimidina del líquido orgánico inmiscible en agua.
3. El método de la reivindicación 2 que incluye además recristalizar la pirazolopirimidina extraída.
4. El método de la reivindicación 1, en el que la pirazolopirimidina es N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etil-acetamida.
5. El método de la reivindicación 1, en el que la pirazolopirimidina es N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}fenil)-N-etil-acetamida.
6. El método de la reivindicación 1, en el que la pirazolopirimidina se selecciona entre el grupo que consiste en:
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilpropanamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-propilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(polietilenglicol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(metoxietil)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(hidroxietil)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(1',2'-propanodiol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(1'-propanol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(2'-propanol)acetamida;
ácido [3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
ácido 7-{3-[(metoxicarbonil)metilamino]fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éter de etilo;
ácido [3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de metilo;
ácido etil(3-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilfenil)carbámico, éster de etilo;
ácido [3-(3-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de etilo;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propenilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propinilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-metilacetamida;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
2-etil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
ácido 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
ácido 2-etil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
ácido 7-(3-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
7-(3-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
6-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
3-bromo-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-cloro-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina, piridina-1-óxido;
2-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
2,6-dimetil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
ácido 2-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-metilciclobutanocarboxamida;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N- metilciclopropanocarboxamida;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
N-metil-N-{3-[3-(2-tienilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}-ciclopropanocarboxamida;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de etilo;
N-2-propenil-N-{3-[3-(2-tienilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}-acetamida;
ácido etil{3-[3-(2-tienilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}carbámico, éster de etilo;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propenilacetamida;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propinilacetamida;
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)-acetamida;
7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
metil-7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-cetona;
oxima de 7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxaldehido;
7-(m-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
3-(metoximetil)-7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo-[1,5-a]pirimidina;
3-bromo-7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
2-ciano-7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo;
3-ciano-7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]-pirimidina-2-acetonitrilo;
3-metil-7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(3,4-xilil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(p-etilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(3,4-dimetoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(m-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina; y
5-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina.
7. Un método para preparar una pirazolopirimidina sustituida, o su sal farmacéuticamente aceptable, de Fórmula 1:
en la que
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, formilo, carboxilo, ciano, hidroximetilo, N-hidroxiformimidoilo y R4CO-, en el que R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo (C1-C6); alcoxi (C1-C6); fenilo no sustituido; fenilo mono- o di-sustituido con halógeno, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3); fenilo (C1-C3), fenilo sustituido por trifluorometilo, alquiltio (C1-C3), alquilamino (C1-C3), dialquilamino (C1-C3), metilendioxi, alquilsulfonilo (C1-C3) o alcanoilamino (C1-C3); naftalenilo; tiazolilo; bifenilo; tienilo; furanilo; piridinilo; tiazolilo sustituido; bifenilo sustituido; tienilo sustituido; y piridinilo sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre uno o dos de los grupos que consisten en halógeno, alquilo (C1-C3) y alcoxi (C1-C3);
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, cianometilo, carbamoilo y alquilo (C1-C3); y
en el que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo; o-trifluorometilfenilo; m-trifluorometilfenilo; m-metoxifenilo, piridilo, N-óxido de piridilo, tienilo, furanilo y fenilo sustituido, en el que una o varias de las posiciones están sustituidas por un grupo representado por la Fórmula II
en la que
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo, cicloalquil(C3-C6)metilo, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH2OH, y -[CH2CH2O]n=10-120; y
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), -O-alquilo (C1-C6), -NH-alquilo (C1-C3), -N-dialquilo (C1-C3), -(CH2)nO-alquilo (C1-C3), -(CH2)nNH-alquilo (C1-C3) y -(CH2)nN-dialquilo (C1-C3), donde n es un número entero de 1 a 3 inclusive;
comprendiendo el método:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III, o su sal, con un compuesto de Fórmula IV, o su sal, en condiciones ácidas en un medio de reacción que incluye una mezcla de dos fases de una disolución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua, en el que la Fórmula III es:
y la Fórmula IV es:
P se selecciona entre el grupo que consiste en -Oac, - OR, -SR y -NR'R; y
R y R' se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6,) y alquilo cíclico.
8. El método de la reivindicación 7, en el que la mezcla de reacción incluye además al menos un agente de transferencia de fase.
9. El método de la reivindicación 8, en el que al menos un agente de transferencia de fase incluye, pero no está limitado con, lo siguiente: cloruro de N-metil-N,N-dioctil-1-octanaminio, alquil-naftaleno-sulfonatos de sodio, ésteres y diésteres de polietileno (PEG), polipropilenglicol (PPG) y copolímeros de PEG-PPG, sales de tetraalquilamonio, sales de tetraalquilfosfonio, sales de N-alquilpiridinio, estearato de sodio, palmitato de sodio, laurato de sodio.
10. El método de la reivindicación 9, en el que la disolución acuosa incluye una sal soluble en agua que incluye una sal seleccionada entre el grupo que consiste en cloruro de sodio, bromuro de sodio, sulfato de sodio, hidrógeno-fosfato de sodio, dihidrógeno-fosfato de sodio, fosfato de sodio, acetato de sodio, acetato de amonio, tartrato de sodio, benzoato de sodio, ftalato de sodio y sus mezclas.
11. El método de la reivindicación 7 que incluye además extraer el compuesto de Fórmula 1 del líquido orgánico inmiscible en agua.
12. El método de la reivindicación 11 que incluye además recristalizar el compuesto extraído de Fórmula 1.
13. El método de la reivindicación 7, en el que la Fórmula IV es N-[3-(3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil)fenil]-N-etilacetamida, la Fórmula III es 3-amino-4-cianopirazol y la Fórmula I es N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etil-acetamida.
14. El método de la reivindicación 7, en el que la Fórmula IV es N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-metilacetamida, la Fórmula III es (3-amino-1H-pirazol-4-il)-2-tienilmetanona y la Fórmula I es N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}fenil)-N-etil-acetamida.
15. El método de la reivindicación 7, en el que la Fórmula I se selecciona entre el grupo que consiste en:
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(hidroxietil)acetamida
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(1',2'-propanodiol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(1'-propanol)acetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-(2'-propanol)acetamida;
ácido [3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
ácido 7-{3-[(metoxicarbonil)metilamino]fenil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
ácido [3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de metilo;
ácido etil(3-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilfenil)carbámico, éster de etilo;
ácido [3-(3-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de etilo;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propenilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propinilacetamida;
N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-metilacetamida;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
2-etil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
ácido 7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
ácido 2-etil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
ácido 7-(3-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
7-(3-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
6-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
3-bromo-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-cloro-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina, piridina-1-óxido;
2-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
2,6-dimetil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
ácido 2-metil-7-(3-piridil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, éster de etilo;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-metilciclobutanocarboxamida;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-metilciclopropanocarboxamida;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
N-metil-N-{3-[3-(2-tienilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}-ciclopropanocarboxamida;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]metilcarbámico, éster de metilo;
ácido [3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]etilcarbámico, éster de etilo;
N-2-propenil-N-{3-[3-(2-tienilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}acetamida;
ácido etil{3-[3-(2-tienilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}carbámico, éster de etilo;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propenilacetamida;
N-[3-(3-benzoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-2-propinilacetamida;
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida;
7-(a,a,a-trifuoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
metil-7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-cetona;
oxima de 7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxaldehido;
7-(m-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
3-(metoximetil)-7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo-[1,5-a]pirimidina;
3-bromo-7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
2-ciano-7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
3-ciano-7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]-pirimidina-2-acetonitrilo;
3-metil-7-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;
7-(m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(3,4-xilil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(p-etilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(3,4-dimetoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo;
7-(m-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo;
5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina; y
5-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina.
16. Un método para preparar N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etil-acetamida, comprendiendo el método: hacer reaccionar N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-etilacetamida con 3-amino-4-cianopirazol en condiciones ácidas en un medio de reacción que incluye una mezcla de dos fases de una disolución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua.
17. El método de la reivindicación 16 que incluye además extraer la N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etil-acetamida del líquido orgánico inmiscible en agua.
18. El método de la reivindicación 17 que incluye además recristalizar la N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etil-acetamida extraída.
19. Un método para preparar N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}fenil)-N-etil-acetamida, comprendiendo el método:
hacer reaccionar N-{3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil}-N-metilacetamida con (3-amino-1H-pirazol-4-il)-2-tienilmetanona en condiciones ácidas en un medio de reacción que incluye una mezcla de dos fases de una solución acuosa y un líquido orgánico inmiscible en agua.
20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 16 ó 19 en el que la mezcla de reacción incluye además al menos un agente de transferencia de fase.
21. Un método según la reivindicación 20, en el que al menos un agente de transferencia de fase incluye una sal soluble en agua.
22. Un método según la reivindicación 21, en el que la sal soluble en agua incluye una sal seleccionada entre el grupo que consiste en cloruro de sodio, bromuro de sodio, sulfato de sodio, hidrógeno-fosfato de sodio, dihidrógeno-fosfato de sodio, fosfato de sodio, acetato de sodio, acetato de amonio, tartrato de sodio, benzoato de sodio, ftalato de sodio y sus mezclas.
23. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 16 ó 19 en el que las condiciones ácidas se preparan por la adición de al menos un ácido que incluye un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en al menos un ácido mineral, al menos un ácido orgánico y sus mezclas.
24. Un método según la reivindicación 23, en el que al menos un ácido incluye al menos un ácido seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, sulfúrico, acético, fórmico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, trifluoroacético, hexanosulfónico, heptafluorobutírico, perclórico, nítrico, fosfórico y sus mezclas.
25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 16 ó 19 en el que la fase acuosa incluye el agua.
26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 16 ó 19 en el que la fase acuosa incluye al menos un disolvente miscible en agua seleccionado entre el grupo que consiste en formamida, acetamida, 1-metil-2-pirrolidinona, DMF, DMAC, DMSO, hexametilfosforamida, hexametilfosfortriamida, metilsulfona, sulfolano, 1-metilpropandiol, metanol, etanol, propanol, butanol, acetonitrilo, propionitrilo, THF, éteres de glicol, acetona, dioxano, nitrometano, nitroetano, polietilenglicol, polioxietileno, poliglicerol, polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo y sus mezclas.
27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 16 ó 19 en el que el líquido orgánico inmiscible en agua incluye un líquido orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en cloroformo, diclorometano, hexano y compuestos de hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, anisol, fluorobenceno, clorobenceno, tolueno, xileno y compuestos de xileno, dietileter, terc-butilmetileter, formiato de n-propilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de propilo, acetato de isoamilo, 2-butanona, 2-hexanona, 3-metil-2-pentanona, 4-metil-2-pentanona, pinacolona, 2-heptanona, acetofenona, ciclohexanona, ciclopentanona, alcoholes de cadena larga, por ejemplo, decanol, dodecanol y sus mezclas.
28. El método de la reivindicación 19 que incluye además extraer N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}fenil)-N-etil-acetamida del líquido orgánico inmiscible en agua.
29. El método de la reivindicación 19 que incluye además recristalizar la N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}fenil)-N-etil-acetamida extraída.
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