INHIBIDORES DE HMG-COA REDUCTASA AMORFOS DEL TAMAÑO DE PARTICULAS DESEADO.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN02/00045.
Solicitante: BIOCON LIMITED.
Nacionalidad solicitante: India.
Dirección: 20TH KM. HOSUR ROAD, HEBBAGODI,BANGALORE 561 229.
Inventor/es: SRIDHARAN, MADHAVAN, POORNAPRAJNA, ACHARYA, GANESH, SAMBASIVAM, MATHEW,JOY, CHANDRAPPA,RAVINDRA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 23 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C67/52 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 67/00 Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos. › por modificación del estado físico, p. ej. por cristalización.
- C07D207/34 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
Clasificación PCT:
- C07C69/732 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › de ácidos hidroxicarboxílicos insaturados.
- C07D207/34 C07D 207/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
Clasificación antigua:
- C07C69/732 C07C 69/00 […] › de ácidos hidroxicarboxílicos insaturados.
- C07D207/34 C07D 207/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
Fragmento de la descripción:
Inhibidores de HMG-CoA reductasa amorfos del tamaño de partículas deseado.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de inhibidores de HMG-CoA reductasa amorfos del tamaño de partículas deseado.
Antecedentes de la invención
La lovastatina, la pravastatina, la simvastatina, la mevastatina, la atorvastatina, la fluvastatina y la cerivastatina, así como sus derivados y elementos análogos de éstos se conocen como inhibidores de HMG-CoA reductasa y se utilizan como agentes antihipercolesterolémicos. La mayoría de éstos se producen por fermentación con microorganismos de distintas especies identificadas como especies pertenecientes a los géneros Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor o Penicillium, de los que algunos se obtienen mediante el tratamiento de los productos de la fermentación utilizando los métodos de síntesis química o bien siendo los productos en sí.
La presente invención se refiere a una forma amorfa de los inhibidores de reductasa HMG-CoA, que son útiles como sustancia farmacéutica, al método para su producción y aislamiento de los inhibidores de reductasa HMG-CoA, que se utilizan para el tratamiento de la hiperlipidemia e hipercolesterolemia, siendo ambas factores de riesgo de la arteriosclerosis y de la cardiopatía isquémica.
La patente estadounidense 5.273.995 describe que la forma R de la forma de ácido de anillo abierto inhibe la biosíntesis de colesterol. La atorvastatina en su forma de sal de calcio, es decir, sal hemicálcica de ácido [R-(R*, R*)]-2- (4-fluorofenil)-ß,d-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico amorfa (2: 1) ya se ha discutido en literatura.
Hay diversas patentes estadounidenses tales como, 5.003.080; 5.097.045; 5.103.024; 5.124.482; 5.149.837; 5.248.793; 5.280.126; 5.342.952, que describen diversos procedimientos y productos intermedios clave para preparar el calcio de atorvastatina.
Los procedimientos mencionados en las patentes anteriores no producen calcio de atorvastatina en su forma amorfa de una manera constante. A menudo se obtiene una mezcla de una forma cristalina y amorfa que no es adecuada para su filtración y secado, y por lo tanto no es un procedimiento deseable para la producción a gran escala.
La solicitud PCT WO 97/03959 describe nuevas formas cristalinas de calcio de atorvastatina denominadas Forma I, Forma II, y Forma IV, y el método para su preparación. La solicitud PCT WO 97/03960 describe un procedimiento para convertir la forma cristalina de atorvastatina en la forma amorfa.
El procedimiento descrito en la patente mencionada anteriormente implica disolver la atorvastatina cristalina (forma I) en un disolvente no hidroxílico tales como el tetrahidrofurano o mezclas de tetrahidrofurano y tolueno, para luego eliminar los disolventes a altas temperaturas (aprox. 90ºC) y alto vacío (aprox. 5 mm). Este procedimiento puede no ser adecuado a gran escala puesto que las condiciones que se utilizan para el secado pueden llevar a la degradación del producto.
La solicitud PCT WO 00/71116 reivindica un procedimiento para la preparación de calcio de atorvastatina amorfo en el que se disuelve la forma cristalina en un disolvente no hidroxílico, se trata con un antidisolvente hidrocarburo no polar para luego eliminar el disolvente para producir la forma amorfa.
La pravastatina, de la que se informó primero como un metabolito de compactina en el documento US 4.346.227. El documento WO01/43723 describe determinadas formas novedosas de pravastatina que se caracterizan por sus patrones de rayos X.
Resumen de la invención
Resulta deseable que haya un procedimiento que proporcione un inhibidor de HMG-CoA reductasa amorfo utilizando un procedimiento, que pueda escalarse fácilmente hasta una escala comercial. La presente invención describe un procedimiento que es ideal para la producción a gran escala del inhibidor de HMG-CoA reductasa amorfo.
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de atorvastatina o pravastatina amorfas e hidratos de éstas de un tamaño de partículas deseado, que comprende:
El procedimiento puede comprender además
El disolvente se elimina mediante secado por liofilización o atomización.
La atorvastatina o pravastatina amorfas poseen un tamaño de partícula de 1 a 150 micras.
El disolvente hidroxílico en el paso (i) es metanol.
Las principales ventajas de la presente invención en comparación con los procedimientos de la técnica anterior son que:
Por lo que la presente invención proporciona un procedimiento sencillo y novedoso para la preparación de calcio de atorvastatina amorfa e hidratos del mismo. El material de partida que se utilizó en el momento de la invención comprende tanto una mezcla en forma amorfa como en forma cristalina - denominada a continuación mezcla heterogénea.
Breve descripción de las figuras que se adjuntan
La Figura 1 es el difractograma del calcio de atorvastatina amorfa. El eje horizontal representa 2? y el eje vertical corresponde a la intensidad de pico.
La Figura 2 es el difractograma de la pravastatina amorfa. El eje horizontal representa 2? y el eje vertical corresponde a la intensidad de pico.
Descripción detallada de la invención
Las principales ventajas de la presente invención en comparación con los procedimientos de la técnica anterior son que:
Por lo que la presente invención proporciona un procedimiento sencillo y novedoso para la preparación de calcio de atorvastatina amorfa e hidratos del mismo. El material de partida que se utilizó en el momento de la invención comprende tanto una mezcla en forma amorfa como en forma cristalina - denominada a continuación mezcla heterogénea.
La presente invención se ha descrito en los términos de sus realizaciones especificas, resultando evidente que podrán aportarse determinadas modificaciones y equivalentes por aquellos expertos en la técnica, que deben entenderse como incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Sal hemicálcica de ácido [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)-ß,d-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico (Calcio de Atorvastatina Amorfa)
Se añadió una mezcla heterogénea de atorvastatina (5 g) al metanol (100 ml) y se liofilizó la mezcla de reacción resultante para dar lugar a la atorvastatina amorfa.
El tamaño de partículas tal y como se midió por analizador de tamaño de partículas Malvern dio la siguiente distribución:
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la preparación de atorvastatina amorfa Ca de la fórmula I o pravastatina amorfa Na de la fórmula II e hidratos de éstas de un tamaño de partículas deseado,
que comprende:
2. Un procedimiento según la 1ª reivindicación, que comprende además
3. Un procedimiento según la 1ª reivindicación o la 2ª reivindicación en el que la atorvastatina amorfa Ca o la pravastatina NA posean un tamaño de partículas de 1 a 150 micras.
4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el disolvente hidroxílico en el paso i es metanol.
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