INHIBIDORES DE DIACILGLICEROL ACILTRANSFERASA.

Compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en la que Y es CH=CH, (CH2)n o -CH(Ar)CH2, n es 1 ó 2 y Ar es fenilo;

R1 es arilo sin sustituir o arilo sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por H, alquilo (C1-C6), halógeno, arilo sin sustituir, arilo que está mono-, di- o tri-sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), -CF3, -OCF3, -SCH3, -CN, -SO2CH3, -NO2, y -(CH)2-fenilo, -O-fenilo, -O(CH2)pCH3, o un anillo de cicloalquilo de 4-10 miembros sin sustituir unido al anillo de arilo mediante oxígeno o metiloxi; y p es 0, 1, 2 ó 3; o R1 es ** ver fórmula** R2 es isopropilo; R3 es arilo sin sustituir, arilo sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C1-C6) y -O(CH2)mOCH3, heterociclilo sin sustituir que es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conectado por un átomo de carbono del anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que está constituido por S, N y O, o heterociclilo sustituido con alquilo (C1-C6), o un anillo de cicloalquilo de 5-10 miembros sin sustituir; y m es 1, 2 ó 3, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo

Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa.

La invención se refiere a inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa. Los inhibidores incluyen, por ejemplo, derivados de ácido fenilacrílico y propiónico y son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como obesidad, diabetes mellitus tipo II y síndrome metabólico.

Los triglicéridos o triacilgliceroles son la forma principal de almacenamiento de energía en organismos eucariotas. En mamíferos, estos compuestos se sintetizan principalmente en tres tejidos: el intestino delgado, el hígado y los adipocitos. Los triglicéridos o triacilgliceroles apoyan las funciones principales de absorción de grasas alimenticias, empaquetamiento de ácidos grasos recientemente sintetizados y almacenamiento en el tejido adiposo (véase Subauste y Burant, Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270).

La diacilglicerol O-aciltransferasa, también conocida como diglicérido aciltransferasa o DGAT, es una enzima clave en la síntesis de triglicéridos. La DGAT cataliza la etapa final y limitante de la velocidad en la síntesis de triacilgliceroles a partir del 1,2-diacilglicerol (DAG) y la acil CoA grasa de cadena larga como sustratos. Por tanto, la DGAT desempeña una función esencial en el metabolismo de diacilglicerol celular y es fundamentalmente importante para la producción de triglicéridos y la homeostasis del almacenamiento de energía (véase Mayorek y col., European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400).

La DGAT tiene especificidad por sn-1,2 diacilgliceroles y aceptará una amplia variedad de longitudes de cadena de acilo graso (véase Farese y col., Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234). Los niveles de actividad de la DGAT aumentan en células adiposas ya que se diferencian in vitro y pruebas recientes sugieren que la DGAT puede regularse en tejido adiposo pos-transcripcionalmente (véanse Coleman y col., Journal of Molecular Biology (1978) 253, 7256-7261 y Yu y col., Journal of Molecular Biology (2002) 277, 50876-50884). La actividad de la DGAT se expresa principalmente en el retículo endoplásmico (véase Colman, Methods in Enzymology (1992) 209, 98-104). En hepatocitos se ha mostrado que la actividad de la DGAT se expresa tanto en las superficies citosólicas como en las luminales de la membrana del retículo endoplásmico (véanse Owen y col., Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21 y Waterman y col., Journal of Lipid Research (2002) 43, 1555-156). En el hígado, la regulación de la síntesis y la división de triglicéridos, entre la retención como gotitas citosólicas y secreción, es de importancia fundamental en la determinación de la velocidad de producción de VLDL (véanse Shelness y Sellers, Current Opinions in Lipidology (2001) 12, 151-157 y Owen y col., Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21).

Se clonaron dos formas de DGAT y se nombraron DGAT1 y DGAT2 (véanse Cases y col., Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, 13018-13023, Lardizabal y col., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38862-38869 y Cases y col., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870-38876). Aunque ambas enzimas utilizan los mismos sustratos, no hay homología entre la DGAT1 y la DGAT2. Además, aunque ambas enzimas se expresan ampliamente, existen diferencias en la abundancia relativa de la expresión de DGAT1 y DGAT2 en diversos tejidos.

El gen que codifica la DGAT1 de ratón se ha usado para crear ratones inactivados a DGAT. Estos ratones, aunque no pueden expresar una enzima DGAT funcional (ratones Dgat-/-), son viables y continúan sintetizando triglicéridos (véase Smith y col., Nature Genetics (2000) 25, 87-90). Esto sugeriría que los múltiples mecanismos catalíticos contribuyen a la síntesis de triglicéridos, tales como la DGAT2. También se ha mostrado una ruta alternativa para formar triglicéridos a partir de dos diacilgliceroles mediante la acción de diacilglicerol transacilasa (véase Lehner y Kuksis, Progress in Lipid Research (1996) 35, 169-210).

Los ratones Dgat-/- son resistentes a obesidad inducida por la dieta y permanecen delgados. Cuando se les alimenta una dieta cetógena, los ratones Dgat-/- mantienen pesos comparables a los ratones alimentados con una dieta con un contenido de grasa regular. Los ratones Dgat-/- también tienen menores niveles de triglicéridos en el tejido. La resistencia a ganar peso vista en los ratones inactivados, que tienen un consumo de alimento ligeramente superior, es debida a un aumento en el gasto de energía y un aumento en la sensibilidad a insulina y leptina (véanse Smith y col., Nature Genetics (2000) 25, 87-90, Chen y Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192, Chen y Farese, Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care (2002) 5, 359-363 y Chen y col., Journal of Clinical Investigation (2002) 109, 1049-1055). Los ratones Dgat-/- tienen velocidades reducidas de absorción de triglicéridos, metabolismo mejorado de los triglicéridos y metabolismo mejorado de la glucosa, con menores niveles de glucosa e insulina tras una carga de glucosa, en comparación con ratones de tipo salvaje (véanse Buhman y col., Journal of Biological Chemistry (2002) 277, 25474-25479 y Chen y Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192).

Los trastornos o desequilibrios en el metabolismo de los triglicéridos, tanto la absorción como la síntesis de novo, participan en la patogénesis de una variedad de riesgos de enfermedad. Éstas incluyen obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, diabetes tipo II, síndrome metabólico (síndrome X) y enfermedad cardiaca coronaria (véanse Kahn, Nature Genetics (2000) 25, 6-7, Yanovski y Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602, Lewis y col., Endocrine Reviews (2002) 23, 201, Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408, Malloy y Kane, Advances in Internal Medicine (2001) 47, 111, Subauste y Burant, Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270 y Yu y Ginsberg, Annals of Medicine (2004) 36, 252-261). Los compuestos que pueden disminuir la síntesis de triglicéridos a partir de diacilglicerol inhibiendo o reduciendo la actividad de la enzima DGAT serían de valor como agentes terapéuticos para el tratamiento enfermedades asociadas a metabolismo anormal de triglicéridos.

Los inhibidores conocidos de DGAT incluyen: dibenzoxazepinonas (véanse Ramharack y col., documento EP 1219716 y Burrows y col., 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22), amino-pirimidino-oxazinas sustituidas (véase Fox y col., documento WO 2004047755), chalconas tales como xantohumol (véanse Tabata y col., Phytochemistry (1997) 46, 683-687 y Casaschi y col., Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346) y bencilfosfonatos sustituidos (véanse Kurogi y col., Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437, Goto, y col., Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551, Ikeda y col., Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), resumen 2P-0401, y Miyata, y col., documento JP 2004067635).

También se sabe que son inhibidores de DGAT: ácido 2-bromo-palmítico (véase Colman y col., Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9), ácido 2-bromo-octanoico (véase Mayorek y Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532), roselipinas (véase Noriko y col., Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826), amidepsina (véase Tomoda y col., Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7), isocromofilona, prenilflavonoides (véase Chung y col., Planta Medica (2004) 70, 258-260), poliacetilenos (véase Lee y col., Planta Medica (2004) 70, 197-200), coclioquinonas (véase Lee y col., Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969), tansinonas (véase Ko y col., Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, 446-448), gemfibrozil (véase Zhu y col., Atherosclerosis (2002) 164, 221-228) y quinolonas sustituidas (véase Ko y col., Planta Medica (2002) 68, 1131-1133).

Sin embargo, en la técnica existe la necesidad de inhibidores de DGAT adicionales que tengan eficacia para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como, por ejemplo, obesidad, diabetes mellitus tipo II y síndrome metabólico. Además, en la técnica existe la necesidad de inhibidores de DGAT que tengan valores de CI₅₀ inferiores a aproximadamente 1 µM.

En una realización de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I):

En otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que tiene...

1. Compuesto de fórmula I

en la que

       Y es CH=CH, (CH₂)_n o -CH(Ar)CH₂, n es 1 ó 2 y Ar es fenilo;

       R₁ es arilo sin sustituir o arilo sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por H, alquilo (C₁-C₆), halógeno, arilo sin sustituir,

       arilo que está mono-, di- o tri-sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C₁-C₆), alcoxi (C₁-C₆),

       -CF₃, -OCF₃, -SCH₃, -CN, -SO₂CH₃, -NO₂, y -(CH)₂-fenilo,

       -O-fenilo, -O(CH₂)_pCH₃, o un

       anillo de cicloalquilo de 4-10 miembros sin sustituir unido al anillo de arilo mediante oxígeno o metiloxi;

       y p es 0, 1, 2 ó 3; o

       R₁ es

       R₂ es isopropilo;

       R₃ es arilo sin sustituir,

       arilo sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C₁-C₆) y -O(CH₂₎mOCH_3,

       heterociclilo sin sustituir que es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conectado por un átomo de carbono del anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que está constituido por S, N y O, o heterociclilo sustituido con alquilo (C₁-C₆), o un

       anillo de cicloalquilo de 5-10 miembros sin sustituir; y

       m es 1, 2 ó 3,

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que Y es (CH₂)_n y n es 2.

3. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que

       R₁ es

       R₄ es H, alquilo (C₁-C₆),

       arilo sin sustituir, arilo que está mono-, di- o tri-sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C₁-C₆),

       alcoxi (C₁-C₆), -CF₃, -OCF₃, -SCH₃,

       -CN, -SO₂CH₃, -NO₂, y -(CH)₂-fenilo,

       -O-fenilo, -O(CH₂)_pCH₃, o

       un anillo de cicloalquilo de 4-10 miembros sin sustituir unido al anillo de arilo mediante oxígeno o metiloxi;

       R₅, R₆, R₇ independientemente entre sí son H, halógeno, fenilo o alquilo (C₁-C₆); y

       p es 0, 1, 2 ó 3,

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R₄ se selecciona del grupo que está constituido por -O-fenilo, -O(CH₂)_pCH₃ o un anillo de cicloalquilo de 4-10 miembros sin sustituir unido al anillo de arilo mediante oxígeno o metiloxi; y p es 1, 2 ó 3.

5. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R₄ es un grupo ciclopentiloxi o ciclobutilmetoxi.

6. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R₄ es fenilo que está mono-, di- o tri-sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C₁-C₆), alcoxi (C₁-C₆), -CF₃ y -CN.

7. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R₃ es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con un grupo independientemente seleccionado del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C₁-C₆) y -O(CH₂)_mOCH₃, y m es 1, 2 ó 3.

8. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R₃ es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conectado por un átomo de carbono del anillo que tiene de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que está constituido por S, N y O y que está sin sustituir o sustituido con alquilo (C₁-C₆).

9. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 8, en la que R₃ es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que está constituido por tiofeno, furano y piridina.

10. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R₁ y R₃, independientemente entre sí, son fenilo.

11. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que está constituido por

N'-isopropil-N'-[3-(3'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-hidrazida de ácido benzoico,

N'-[3-(2-cilopentiloxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,

N'-[3-(3'-cloro-4'-fluoro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,

N'-[3-(2'-cloro-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,

N'-[3-(2',5'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,

N'-[3-(2-butoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,

N'-[3-(5'-isopropil-2'-metoxi-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico,

N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-acriloil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico,

N'-[3-(2',3'-dimetil-bifenil-2-il)-propionil]-N'-isopropilhidrazida de ácido benzoico y

N'-[3-(2-ciclobutilmetoxi-5-fluoro-fenil)-propionil]-N'-isopropil-hidrazida de ácido benzoico.

12. Procedimiento para la preparación de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, procedimiento que comprende

       acoplar un compuesto de la fórmula general

       en la que Y y R₁ son como se definen en la reivindicación 1,

       con una hidrazida de fórmula

       en la que R₂ y R₃ son como se definen en la reivindicación 1,

       en condiciones básicas para obtener un compuesto de fórmula

       y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.

13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso como sustancias terapéuticamente activas.

14. Uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que están asociados con la inhibición de diacilglicerol aciltransferasa.

15. Uso según la reivindicación 14 para el tratamiento de obesidad, diabetes tipo II o síndrome metabólico.

16. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16 para uso en el tratamiento de obesidad, diabetes tipo II o síndrome metabólico.

18. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento de enfermedades tales como obesidad, diabetes tipo II o síndrome metabólico.