Uso de un compuesto inhibidor de histona deacetilasa en la producción de un medicamento para inhibir la degradación de la matriz extracelular del cartílago articular

Inhibidor de degradación de matriz extracelular del cartílago artrodial.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente para inhibir la degradación de la matriz extracelular del cartílago articular efectivo como agente para el tratamiento de enfermedades de las articulaciones como artrosteítis, artritis reumática y osteoartritis.

Antecedentes de la invención

El ADN en el núcleo de la célula forma una estructura de cromatina en la que la unidad fundamental es el nucleosoma. El nucleosoma es una estructura en la que la histona nuclear (un octámero compuesto de dos moléculas de histonas H2A, H2B, H3 y H4) y el ADN están entrelazados entre sí y los radicales lisina cargados positivamente presentes en el N-terminal de las histonas forman un estado estable en la carga junto con el ADN cargado negativamente, en virtud de lo cual el nucleosoma está presente en un estado altamente plegado (Wolffe, A.P. y cols., Cell, 84, 817-819, 1996). Para permitir que tenga lugar una transcripción en el núcleo, es necesario conseguir la estructura en un estado suelto para dar paso así a que varios factores de transcripción entren en contacto con el ADN. La relación entre la acetilación de histonas y la activación de la transcripción es conocida, puesto que las histonas en la región del gen en la que se suprime la transcripción se acetilan menos, y las histonas en la región del gen en la que tiene lugar activamente la transcripción se acetilan en un alto grado (Hebbes, T.R. y cols. EMBO, J., 7, 1395-1402, 1988, Grunstein, M. y cols., Nature, 389, 349-352, 1997). Se considera que cuando se acetilan los radicales de lisina de las histonas en un nucleosoma, se neutraliza la carga positiva y se suelta la estructura del nucleosoma, de manera que se hace posible que varios factores de transcripción entren en contacto con el ADN y se facilita de este modo que tenga lugar la transcripción (Hong, L. y cols., J. Biol., Chem., 268, 305-314, 1993).

Se sabe que la acetilación de las histonas está regulada por el equilibrio entre las histona acetilasas (histona acetil-transferasas, HATs) y las histona deacetilasas (histona deacetilasas; HDACs). Recientemente, se han identificado algunas HATs y HDACs y se ha descrito la importancia en la regulación transcripcional de las mismas (Ogryzko, V.V. y cols., Cell, 87, 953-959, 1996; Brown, C.E. y cols., Trends Biochem. Sci., 25(1), 15-19, 2000; Grozinger, C.M. y cols., Proc. Natl. Acad. USA 96, 4868-4873, 1999).

Por otra parte, se ha sabido que el ácido butírico posee varias actividades, tales como el arresto del ciclo celular, la normalización morfológica de las células transformadas y la inducción de la diferenciación, acumula histonas altamente acetiladas en la célula y, por consiguiente, tiene actividad inhibidora de HDAC (Counsens, L.S. y cols., J. Biol., Chem. 254, 1716-1723, 1979). Por otra parte, se sabe que la tricostatina A (TSA) que es un metabolito microbiano, presenta arresto del ciclo celular y la inducción de la diferenciación (Yoshida, M. y cols., Cancer Res., 47, 3688-3691, 1987, Yoshida, M. y cols., Exp. Cell Res., 177, 122-131, 1988). En función de las investigaciones sobre la acumulación de histonas altamente acetiladas en una célula y la utilización de HDAC parcialmente purificada, se ha revelado que TSA es un potente inhibidor de HDAC (Yoshida, M. y cols., J. Biol. Chem., 265, 17174-17179, 1990).

Se han llevado a cabo estudios sobre otros inhibidores de HDAC. Se ha sabido que trapoxina, que es un metabolito microbiano, tiene actividad de inhibición de la proliferación celular y de normalización de la morfología de células v-sis transformadas (Itazaki, H. y cols., J. antibiotics, 43(12), 1524-1534, 1990) y más adelante, se ha revelado que la sustancia es un inhibidor de HDAC (Kijima M. y cols., J. Biol. Chem., 268, 22429-22435, 1993). Dado que el modo inhibición es irreversible, hay informes de la clonación molecular del gen HDAC humano que se une a trapoxina utilizado como sonda molecular (Tauton, J. y cols., Science, 272, 408-411, 1996). Por otra parte, existen informes sobre compuestos que tienen actividad inhibidora de HDAC, como depudecina (Kwon, H.J. y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 3356-3361, 1998), fenilbutirato (Warrell, R.P. Jr. y cols., J. Natl. Cancer Inst., 90(21), 1621-1625, 1998), butirato de pivaloiloximetilo (Aviram, A. y cols., Int. J. Cancer, 56, 906-909, 1994), MS-27-275 (Saito, A. y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96 4592-4597, 1999), CI-994 (Howard, C.T. y cols. Proc. Am. Assoc. Cancer, Res. abst# 2886, 2002), SAHA (Richon, V.M. y cols. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 95, 3003-3007, 1998), CHAP (péptido que contiene ácido hidroxámico cíclico) (Furumai, R. y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 87-92, 2001), ácido valproico (Gottlicher, M. EMBO, J. 20, 6969-78, 2001), NVP-LAQ824 (Pérez, L.B. y cols., Proc. Am. Assoc. Cancer Res. abast#3671, 2002, WO 02/22577) y apicidina (Cancer Res, 60, 6068-6074, 2000).

Asimismo, recientemente, se ha descrito que algunos derivados de depsipéptido tienen una buena actividad inhibidora de HDAC. Por ejemplo, existen informes de FK228 (Nakajima, H. y cols., Exp. Cell Res., 241, 126-133, 1998) y el compuesto depsipéptido representado por la fórmula (I) que se muestra a continuación (International Publication WO 02/06307 panfleto: referencia de patente 1), el compuesto de depsipéptido representado por la fórmula general (II) que se muestra a continuación (JP-A-2001-348340), el compuesto de depsipéptido representado por la fórmula general (IIa) que se muestra a continuación (JP-A-2001-354694) y similares. En adelante, el compuesto depsipéptido representado por la fórmula (I) se denominará forma reducida de FK228, la sustancia en la que R es un grupo isopropílico de fórmula general (II) como compuesto A, la sustancia en la que R es un grupo sec-butilo como compuesto B, la sustancia en la que R es un grupo isobutílico como compuesto C, y los compuestos depsipéptido representados por la fórmula general (IIa) como formas reducidas de los compuestos A a C.

en las que R representa un grupo isopropílico, un grupo sec-butílico o un grupo isobutílico.

Dado que los inhibidores de HDAC presentan actividades tales como arresto del ciclo celular, normalización morfológica de células transformadas, inducción de la diferenciación, inducción de la apoptosis y actividad inhibidora de la angiogénesis, es de esperar un efecto como agente antitumoral (cf. referencias no patente 1 y 2). Adicionalmente, ha habido tentativas en diversas aplicaciones, v.g., agente para el tratamiento y mejora de las enfermedades de proliferación celular, como por ejemplo enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes y enfermedades de la piel (cf. referencia no patente 3) y como agente para la prevención y tratamiento de enfermedades neurodegenerativas progresivas, como por ejemplo enfermedad de Huntington (cf. referencia no patente 4) y además, la promoción de la eficiencia de la transducción de vector en terapia genética (cf. referencia no patente 5) y mejora de la expresión de genes transducidos (cf. referencia no patente 6).

No obstante, no existe ningún informe específico en el que se muestre la relación entre HDAC y la matriz extracelular del cartílago articular y, tampoco existe ningún informe en el que se indique que el inhibidor de HDAC inhiba la degradación y degeneración de los componentes de la matriz extracelular de cartílago articular y que sea efectivo en la prevención y tratamiento de enfermedades de las articulaciones que impliquen una degradación y degeneración de los componentes de la matriz extracelular del cartílago articular.

Adicionalmente, en la memoria descriptiva de patente (referencia de patente 1) para la forma reducida de FK228, se cita una serie de enfermedades ya que la forma reducida de FK228 es efectiva para enfermedades inducidas por una expresión anormal del gen a través de su actividad inhibidora de HDAC. En el documento, aunque se citan artritis reumática ni osteoartritis, no se describe ningún efecto específico y no se muestra el fundamento que indica un efecto terapéutico. Por otra parte, en el panfleto de la publicación internacional WO 92/055017 (referencia de patente 2) se describe que se puede utilizar un inhibidor de HDAC para el tratamiento de enfermedades autoinmunes incluyendo artritis reumática basándose en el hecho de que el inhibidor de HDAC presenta un efecto de normalización de la expresión anormal de genes inmuno relacionados en células T recogidas de pacientes afectados...

1. Uso de un compuesto inhibidor de histona deacetilasa en la producción de un medicamento para inhibir la degradación de la matriz extracelular del cartílago articular.

2. El uso según la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto de inhibición de la histona deacetilasa entre FK228, un compuesto depsipéptido representado por la fórmula (I) que se muestra a continuación, un compuesto depsipéptido representado por la siguiente fórmula general (II) que se muestra a continuación, un compuesto depsipéptido representado por la siguiente fórmula general (IIa) que se muestra a continuación, MS-27-275, Tricostatina A, NVP-LAQ824, SAHA, Apicidina, butirato de fenilo, ácido valproico, butirato de pivaloíloximetilo, CI-994, Depudecina, Trapoxina, CHAP y ácido butírico;

en las que R representa un grupo isopropilo, un grupo sec-butilo o un grupo isobutilo.

3. El uso según la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto de inhibición de histona deacetilasa entre FK228, el compuesto depsipéptido representado por la fórmula (I) descrito en la reivindicación 2, el compuesto depsipéptido representado por la fórmula general (II) descrito en la reivindicación 2, un compuesto depsipéptido representado por la fórmula general (IIa) descrito en la reivindicación 2, MS-27-275, Tricostatina A, NVP-LAQ824, SAHA, Apicidina, butirato de fenilo y ácido valproico.

4. El uso según la reivindicación 1, siendo el compuesto de inhibición de histona deacetilasa un compuesto cuya actividad inhibidora de histona deacetilasa (valor IC₅₀) medido según el método descrito en "Yoshida y cols., Journal of Biological Chemistry, 1990, vol. 265, p17174-17179" es una concentración de 100 µm o menos.

5. El uso de un compuesto de inhibición de histona deacetilasa en la fabricación de un agente para la prevención o tratamiento de la degradación de la matriz extracelular del cartílago articular en artrosteitis.

6. Uso de un compuesto de inhibición de histona deacetilasa en la fabricación de un agente para la prevención o tratamiento de la degradación de la matriz extracelular del cartílago articular en artritis reumatoide.

7. Uso de un compuesto de inhibición de histona deacetilasa en la fabricación de un agente para la prevención o tratamiento de la degradación de la matriz extracelular del cartílago articular en osteoartritis.