HOMOSERINLACTONAS N-ACILADAS SUSTITUIDAS.

Un compuesto de fórmula I,

Homoserinlactonas N-aciladas sustituidas.

La invención se refiere a homoserinlactonas N-aciladas sustituidas. Más concretamente, se refiere a ciertas homoserinlactonas N-aciladas sustituidas que muestran actividad inmunosupresora a la vez que muestran actividad biosensora reducida (autoinductora). La invención se refiere adicionalmente, a una composición farmacéutica que contiene semejante homoserinlactona N-acilada sustituida como ingrediente activo.

Los compuestos inmunosupresores inducen una inhibición del sistema de respuesta inmunitaria. Los compuestos que se sabe que muestran actividad inmunosupresora incluyen el metabolito fúngico Ciclosporina A y el antibiótico macrólido (un metabolito de Streptomyces tsukabaensis) denominado FK506. Estos agentes han sido utilizados ambos clínicamente y experimentalmente para suprimir el sistema inmunitario en los transplantes y en el tratamiento de numerosas enfermedades.

Las enfermedades autoinmunitarias son trastornos en los que la discriminación del anfitrión entre los "propio" y lo "no propio" falla y el sistema inmunitario del individuo (tanto los componentes adquiridos como innatos) ataca los tejidos propios. Estas enfermedades varían entre entidades comunes, tales como la artritis reumatoide, la enfermedad autoinmunitaria del tiroides y la diabetes mellitus de tipo 1 a entidades menos comunes, tales como la esclerosis múltiple y enfermedades más raras tales como la miastenia grave. Los avances en la ciencia biomédica básica y, en particular, en la inmunología han indicado que la lesión principal y fundamental responsable de la inducción y persistencia de la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias reside en la proliferación de linfocitos T auto-reactivos. De hecho, la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias están ligadas a la pérdida de homeostasis de las células T. El sistema inmunitario sano se mantiene en equilibrio, aparentemente por la producción contra-supresora de citoquinas por los subgrupos de linfocitos T1 coadyuvantes (Th1) y T2 coadyuvantes (Th2). En la autoinmunidad, predominan las citoquinas Th1; en la alergia, se producen citoquinas Th2. Una citoquina íntimamente asociada con el desarrollo de respuestas influenciadas por Th1 y, por consiguiente, con las enfermedades autoinmunitarias es el TNF-a.

Tanto la Ciclosporina A como el FK506 han sido utilizados clínicamente en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias con resultados esperanzadores.

Los fármacos inmunosupresores disponibles en la actualidad tienen la desventaja de un índice terapéutico estrecho, esto es toxicidad versus beneficio clínico. Se sabe que los compuestos son nefrotóxicos, neurotóxicos y potencialmente diabetogénicos y esto ha limitado su uso en los campos mencionados antes. También existen problemas con la administración de estos compuestos, su biodisponibilidad y el control de sus niveles tanto clínicamente como en el laboratorio.

Se conocen homoserinlactonas N-aciladas. En el documento WO 92/18614 se describen compuestos que tienen la fórmula

donde n es 2 o 3; Y es O, S o NH; X es O, S o NH y R es un alquilo C₁-C₁₂ o acilo opcionalmente sustituidos. Estos compuestos fueron descritos en ese documento como autoinductores y como agentes para el control de la expresión génica. Un autoinductor de origen natural es un compuesto producido por un microorganismo durante el metabolismo que después actúa incrementando la expresión de los genes del microorganismo. También se mencionan compuestos de la misma serie que los descritos en el documento WO 92/18614 en Journal of Bacteriology, volumen 175, número 12, Junio de 1993, páginas 3856-3862 pero de nuevo no hay ilustración de que puedan tener efecto alguno fuera de los microorganismos.

G. Papaccio, Diabetes Res. Clin. Pract. vol. 13, Núm. 1, 1991, páginas 95-102 describe el uso de N-acetilhomocistein-tiolactona como potenciador de la superoxido-dismutasa en un intento de aumentar la protección contra la diabetes inducida químicamente.

El uso de N-acetilhomocistein-tiolactona para modificar la molécula de IgE es ilustrado por J. Ljaljevic et al. en Od. Med. Nauka, vol. 24, 1971, páginas 137-143 y Chemical Abstracts, vol. 78, Núm. 7, Febrero de 1973, resumen Núm. 41213a. No obstante, no existe sugerencia en esta publicación a la inmunosupresión.

En el documento US-A-5.591.872 se describe el compuesto N-(3-oxododecanoil)homoserinlactona como molécula autoinductora para Pseudomonas aeruginosa. En "Infection and Immunity", vol. 66, Núm. 1, Enero de 1998, los autores informan de la acción de la N-(3-oxododecanoil)homoserinlactona (OdDHL) en la inhibición de la proliferación estimulada por el mitógeno concanavalina A de las células de bazo murino y la producción de TNF-a por macrófagos peritoneales murinos adherentes estimulados por LPS.

En el documento WO 95/01175, se describió una clase de compuestos relacionados con aquellos compuestos descritos previamente en el documento WO 92/18614 por exhibir actividad antialérgica e inhibir la liberación de histamina.

En el documento WO 01/74801 se describió una nueva subclase de N-acilhomoserinlactonas. Estos compuestos, que pueden estar representados por la fórmula

en la que R es un grupo acilo de fórmula

donde uno de R¹ y R² es H y el otro se selecciona entre OR⁴, SR⁴ y NHR⁴, donde R⁴ es H o alquilo C₁-C₆, o R¹ y R² junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ceto, y R³ es un grupo hidrocarbilo alifático saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada que contiene de 8 a 11 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C₁-C₆, carboxi, alcoxicarbonilo C₁-C₆, carbamoilo opcionalmente mono- o di-sustituido en el átomo de N con alquilo C₁-C₆ y NR⁵R⁶ donde cada uno de R⁵ y R⁶ se seleccionan entre H y alquilo C₁-C₆ o R⁵ y R⁶ junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo morfolino o piperazino, o cualquiera de sus enantiómeros, son capaces de modular la respuesta inmunitaria en el organismo animal vivo. En particular, tienen un efecto inhibidor de la proliferación de linfocitos en seres humanos y regulan a la baja la secreción de TNF-a por los monocitos/macrófagos y, en consecuencia, la activación de linfocitos Th1 en seres humanos. Todas estas homoserinlactonas N-aciladas descritas en la técnica anterior tienen actividad biosensora que es una desventaja en un compuesto que también posee actividad anti-proliferativa. El propósito de los investigadores en este campo ha sido encontrar compuestos relacionados con OdDHL que tengan propiedades inmunomoduladoras comparables pero que tengan la ventaja de mostrar una actividad biosensora reducida. Se da crédito a los autores de la presente invención de que tales compuestos se han descubierto ahora.

Por consiguiente, la presente invención proporciona en un primer aspecto un compuesto de fórmula I

donde R¹ es un grupo hidrocarbilo alifático de cadena lineal o cadena ramificada, saturado o insaturado que contiene de 5 a 14 átomos de carbono; R² es H, o un grupo alquilo C₁ a C₄; R³ es H o F, y cualquiera de sus enantiómeros.

El grupo R¹ de la fórmula I anterior es un grupo hidrocarbilo alifático de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado que contiene de 5 a 14 átomos de carbono. Por ejemplo, R¹ puede ser un grupo alquilo C5 a C14 de cadena lineal o ramificada o un grupo alquenilo o alquinilo C5 a C14 de cadena lineal o ramificada. Preferiblemente, R¹ es un grupo alquilo de cadena lineal que contiene de 5 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de tales grupos alquilo incluyen los grupos pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. De acuerdo con una realización particularmente preferida...

1. Un compuesto de fórmula I,

donde R¹ es un grupo hidrocarbilo alifático de cadena lineal o cadena ramificada saturado o insaturado que contiene de 5 a 14 átomos de carbono; R² es H, o un grupo alquilo C₁ a C₄; R³ es H o F, y cualquiera de sus enantiómeros.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R¹ es un grupo alquilo de cadena lineal que contiene de 5 a 14 átomos de carbono.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R¹ es un grupo n-octilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el grupo R² se selecciona entre H o un grupo metilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-(4-aza-3-oxododecanoil)-L-homoserinlactona.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-(4-metil-4-aza-3-oxododecanoil)-L-homoserinlactona.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-(4-aza-2-fluoro-3-oxododecanoil)-L-homoserinlactona.

8. Una composición farmacéutica que comprende, como componente activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

9. Un método de elaboración de un compuesto de fórmula I,

donde R¹ es un grupo hidrocarbilo alifático de cadena lineal o cadena ramificada saturado o insaturado que contiene de 5 a 14 átomos de carbono; R² es H, o un grupo alquilo C₁ a C₄; R³ es H o F, y cualquiera de sus enantiómeros, cuyo método comprende hacer reaccionar un ácido carboxílico sustituido que tiene la fórmula R¹R²NC(O)CHR³C(O)OH, donde R¹, R² y R³ se definen como antes, con N,N'-carbonildiimidazol y después hacer reaccionar el N-acilimidazol intermedio con L-homoserinlactona.