HIDROLISIS DE ACIL-AMINOACIDOS.

Proceso para preparación de aminoácidos racémicos, caracterizado porque un acil-aminoácido de la fórmula general

R1-CH(NH-CO-R2)COOH

en la cual

R1 es un radical alquilo lineal,

ramificado o cíclico que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y que contiene un grupo alquiltio como sustituyente;

R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

se calienta en presencia de agua sin ayuda de sustancias adicionales, en un recipiente resistente a la presión, a una temperatura comprendida en el intervalo de 110ºC a 220ºC y se hidroliza

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP01/08257.

Solicitante: DEGUSSA AG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BENNIGSENPLATZ 1,40474 DUSSELDORF.

Inventor/es: WECKBECKER, CHRISTOPH, HUTHMACHER, KLAUS, DR., WEIGEL, HORST.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C227/20 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › por hidrólisis de aminoácidos N-acilados o de sus derivados, p. ej. hidrólisis de carbamatos.
  • C07C323/20 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › con átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, unidos a átomos de carbono del mismo ciclo aromático de seis miembros no condensado.

Clasificación PCT:

  • C07C227/20 C07C 227/00 […] › por hidrólisis de aminoácidos N-acilados o de sus derivados, p. ej. hidrólisis de carbamatos.

Clasificación antigua:

  • C07C227/20 C07C 227/00 […] › por hidrólisis de aminoácidos N-acilados o de sus derivados, p. ej. hidrólisis de carbamatos.

Fragmento de la descripción:

Hidrólisis de acil-aminoácidos.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un proceso para la preparación de aminoácidos por hidrólisis de acil-aminoácidos.

Antecedentes de la invención

Los aminoácidos se utilizan en medicina humana y en la industria farmacéutica, en la industria alimentaria y, muy particularmente, en la alimentación de los animales, en forma enantioméricamente pura, pero también en la forma de racematos. Los aminoácidos se utilizan también en la síntesis de numerosos productos de química fina e ingredientes activos.

Están disponibles diversos procesos para la producción industrial de aminoácidos, tales como la hidrólisis de proteínas, el proceso Strecker, procesos biotecnológicos y amidocarbonilación.

La reacción conocida como amidocarbonilación es la conversión de compuestos de carbonilo o alquenos con acilamidas como la fuente de nitrógeno y dióxido de carbono o gas de síntesis. Los productos principales de dicha reacción no son los aminoácidos libres, sino los N-acil-aminoácidos. Tales N-acil-aminoácidos son materias primas valiosas para la escisión enzimática del racemato con vistas a la preparación de aminoácidos enantioméricamente puros (Beller et al., Chem. Eur. J. 1998. 4, 935-941).

Sin embargo, no es importante utilizar una forma enantioméricamente pura en todas las aplicaciones de aminoácidos. Existe también necesidad de aminoácidos racémicos. Un ejemplo de ello es la D,L-metionina, un aminoácido racémico, que se utiliza en grandes cantidades como aditivo para piensos.

La hidrólisis de acil-aminoácidos a aminoácidos se lleva a cabo usualmente por reacción con lejía acuosa o ácido mineral en cantidades al menos equimolares. Ejemplos de ello se dan, por ejemplo, en un artículo de J.F. Knifton (Catalysis Today, 18 (1993) 355-384). Con objeto de aislar el aminoácido, la lejía o el ácido mineral que se ha añadido tienen que neutralizarse luego una vez que se ha completado la reacción. Debido a la en algunos casos buena solubilidad de los aminoácidos y las sales en el agua formada en la neutralización, la separación de la sal en el aislamiento de los aminoácidos puros está asociada a menudo con gastos y pérdidas considerables. Cuando se utilizan cambiadores de iones, la formación de la sal no se evita sino que simplemente se desplaza a una etapa diferente del proceso. La gran cantidad de sal que se forma inevitablemente en dicho proceso es sumamente desventajosa para una aplicación industrial desde un punto de vista ecológico y económico.

J. Am. Chem. Soc., 113 (23) 1991, 8796-8806 y Phytochemistry, 11, 1972, 2853-57 describen la hidrólisis de acil-aminoácidos con agua en ausencia de un ácido o una base. Estas reacciones se llevan a cabo a temperaturas incluso más bajas que 100ºC (reflujo en agua).

La base de datos "crossfire", BRN 481845 describe la hidrólisis (y descarboxilación simultánea) de ácido acetil-amino-(5-fluoro-indol-3-il-metil)-malónico a 5-fluoro-DL-triptófano con agua a temperaturas de 200ºC.

J. Am. Chem. Soc., Vol. 72, 1950, 2296-2297 describe que el acetil-D,L-triptófano podría hidrolizarse a DL-triptófano por calentamiento de su solución acuosa a 200ºC durante 6 a 7 horas.

Es sabido también que las amidas pueden hidrolizarse con agua en la región del punto crítico (374ºC, 218 atm) sin la adición de ácidos o lejías. En tales condiciones, sin embargo, el desembolso técnico es considerable. El medio de reacción es muy corrosivo en dicho intervalo de temperatura y por esta razón se requieren materiales de alta calidad.

Teniendo en cuenta la técnica anterior reseñada y expuesta anteriormente, el objeto subyacente de la invención consiste en encontrar un proceso adicional para la preparación de aminoácidos racémicos a partir de acil-aminoácidos, en el cual los aminoácidos pueden aislarse fácilmente y se evita la formación de grandes cantidades de sales.

Sumario de la invención

La invención proporciona un proceso para la preparación de aminoácidos racémicos, caracterizado porque un acil-aminoácido de la fórmula general

R1-CH(NH-CO-R2)COOH

en la cual

R1 es un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y que contiene un grupo alquiltio como sustituyente;

R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

se calienta en presencia de agua sin ayuda de sustancias adicionales, en un recipiente resistente a la presión, hasta una temperatura comprendida en el intervalo de 110ºC a 220ºC y se hidroliza.

Se ha encontrado que los acil-aminoácidos pueden hidrolizarse también en un intervalo de temperatura que es notablemente inferior a la temperatura crítica sin la adición de ácidos o bases.

Descripción detallada de la invención

Un aspecto importante de acuerdo con la invención es que el intervalo de temperatura requerido que es necesario en el proceso de acuerdo con la invención es notablemente inferior a la temperatura crítica, lo que significa que los requerimientos referentes a materiales y la resistencia requerida a la presión del recipiente de reacción están comprendidos dentro de límites normales.

En particular y de modo sorprendente, se ha encontrado ahora que el proceso de acuerdo con la invención puede realizarse preferiblemente de tal manera que los aminoácidos racémicos deseados pueden prepararse sin ayuda de sustancias adicionales y pueden obtenerse luego a partir de la solución de reacción acuosa con purezas superiores a 95% y, al mismo tiempo, con un grado de selectividad muy alto.

En una realización preferida del proceso de la invención, la hidrólisis se lleva a cabo a temperaturas de 110ºC a 200ºC, preferiblemente de 140ºC a 200ºC, en particular preferiblemente de 140ºC a 180ºC.

Los aminoácidos racémicos preparados de dicha manera son de alta pureza y pueden utilizarse para muchas aplicaciones sin purificación ulterior.

Los acil-aminoácidos adecuados son compuestos de la fórmula general R1-CH(NH-CO-R2)COOH en donde R1 es un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y que contiene como sustituyente un grupo alquiltio. R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.

Ejemplos de radicales alquilo lineales, ramificados o cíclicos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, butilo y ciclohexilo, prefiriéndose radicales alquilo que tienen de 1 a 5 carbonos. Dichos radicales alquilo están sustituidos con 1 a 3 grupos alquiltio.

De acuerdo con la invención, el acil-aminoácido a hidrolizar se calienta junto con agua en un recipiente resistente a la presión. La presión que se acumula corresponde a la presión de vapor del agua a la temperatura correspondiente.

La hidrólisis puede llevarse a cabo continua o discontinuamente.

La cantidad de agua requerida depende de la naturaleza del acil-aminoácido y está comprendida generalmente en un intervalo de 0,3 a 2,0 litros (l), preferiblemente de 0,5 a 1,5 l/mol de acil-aminoácido. El tiempo de reacción requerido para la conversión completa se ve afectado por la cantidad de agua, acortando el tiempo de reacción un aumento en la cantidad de agua. Es asimismo ventajoso durante la reacción separar del equilibrio por destilación el ácido carboxílico que se forma, o una parte del mismo. Sin embargo, es también posible separar el ácido carboxílico una vez que se completa la reacción.

Cuando se completa la reacción, la solución de reacción contiene, además de pequeñas cantidades residuales del acil-aminoácido que se utilizó, el aminoácido que se ha formado, el ácido carboxílico análogo al grupo acilo utilizado, y trazas de productos de condensación. El aislamiento del aminoácido de la solución de reacción puede efectuarse por diversos métodos conocidos per se, dependiendo el método de la solubilidad del aminoácido y las propiedades del ácido carboxílico. Antes o después de la separación del aminoácido, o de una porción del mismo, en la forma de un material cristalizado, el ácido carboxílico se separa en gran parte por destilación, destilación azeotrópica o extracción. Como el agente de extracción puede utilizarse cetonas, tales como metil-isobutil-cetona, o éteres,...

 


Reivindicaciones:

1. Proceso para preparación de aminoácidos racémicos, caracterizado porque un acil-aminoácido de la fórmula general

R1-CH(NH-CO-R2)COOH

en la cual

R1 es un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y que contiene un grupo alquiltio como sustituyente;

R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

se calienta en presencia de agua sin ayuda de sustancias adicionales, en un recipiente resistente a la presión, a una temperatura comprendida en el intervalo de 110ºC a 220ºC y se hidroliza.

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la hidrólisis se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 110ºC a 200ºC.

3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual la hidrólisis se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 140ºC a 180ºC.

4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el cual el ácido carboxílico formado en la hidrólisis, o una porción del mismo, se elimina de la solución de reacción durante la reacción o una vez que se ha completado la reacción.

5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el cual, una vez que se ha completado la reacción, el aminoácido se separa en la forma de un sólido por procesos adecuados, y el filtrado se recicla.

6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 a 5, en el cual el acil-aminoácido es N-acetil-D,L-metionina.


 

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