GEL PARA EL TRATAMIENTO DE HERIDAS.

Gel antiséptico a base de poloxámero 407 que comprende octenidina y/o polihexanida como principios activos,

caracterizado porque el gel contiene entre el 16% en peso y menos del 20% en peso de poloxámero 407, pero ningún poloxámero más del grupo constituido por poloxámero 108, poloxámero 182, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 331 y poloxámero 338, presentado el gel en el intervalo de temperatura entre 18ºC y 25ºC y dentro de un intervalo de 2ºC un aumento de la viscosidad de al menos 20 Pa•s

Gel para el tratamiento de heridas.

La presente invención se refiere a un gel antiséptico a base de poloxámero 407 que contiene octenidina y/o polihexanida como principio activo y presenta una eficacia antibacteriana muy amplia. Por tanto, las composiciones según la invención ponen a disposición un gel ideal para el tratamiento de heridas que cumple además los más altos requisitos en lo referente a la preparación, el almacenamiento y la aplicación. Además, los geles según la invención son adicionalmente especialmente ventajosos cuando presentan un aumento repentino de la viscosidad en un intervalo de temperatura entre 18ºC y 25ºC. Como "repentino" en el sentido de la presente invención se contempla preferiblemente un aumento de la viscosidad de al menos 20 Pa•s dentro de un intervalo de 2ºC.

La importancia de agentes terapéuticos locales antisépticos en el vendaje quirúrgico es indiscutible. En el pasado se utilizaron frecuentemente antibióticos locales como clortetraciclina, framicetina, gentamicina, neomicina/bacitracina, nitrofurazona y tirotricina. Hoy en día se renuncia en gran medida a este grupo de sustancias debido a lagunas en el espectro de eficacia, desarrollo de resistencia, inhibición de la curación de heridas, reacciones cutáneas locales y alergias de contacto. Otros antisépticos para heridas como sulfato de 8-quinolinol, cloramina-T, clorhexidina, lactato de etacridina, permanganato potásico y preparados de mercurio también se consideran anticuados ya que frecuentemente conducen a reacciones locales, coloraciones de heridas y ropas, así como parcialmente a la fuerte inhibición de la curación de heridas. Todavía son importantes preparados de PVP (povidona)-yodo cuyas desventajas esenciales radican en las coloraciones difíciles de lavar, la falta de proteínas y contraindicaciones en el área del embarazo, lactancia y trastorno de la glándula tiroides.

A los agentes terapéuticos antisépticos de acción local actuales se les exigen los siguientes requisitos: que no destiñan, aplicables sin dolor, acción no sistémica, acción más segura a corto plazo, inocuidad alergológica, amplio espectro de acción, ningún riesgo de resistencia.

La polihexanida pertenece al grupo de las biguanidas. La proporción de biguanidas catiónicas interacciona con estructuras parciales de fosfolípidos ácidos de la membrana celular bacteriana y aumenta su permeabilidad (Eifler-Bollen y col., Hautarzt (2005) 56: 752). Con la pérdida de constituyentes del citoplasma celular, sobre todo iones potasio, se produce la desintegración celular. La polihexanida posee un gran espectro terapéutico debido a la acción selectiva en comparación con lípidos ácidos de membranas celulares bacterianas. El amplio espectro microbicida comprende Staph. aureus, Strept. faecalis, Strept. lactis, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Enterobacter cloacae y Saccharomyces spp. Además, se ha descrito la eficacia frente a Chlamydia trachomatis. La acción microbicida se produce en el plazo de 5-20 minutos en función de los patógenos y la concentración. En comparación con otros antisépticos locales, la polihexanida no posee falta de proteínas y se valora muy favorablemente en lo referente al espectro terapéutico y la tolerancia de tejidos. La polihexanida se usa tanto para la profilaxis de heridas con peligro de infección como también para el tratamiento de heridas infectadas, agudas y crónicas.

El diclorhidrato de octenidina (aquí llamado octenidina) es un principio activo tensioactivo y pertenece a la clase de sustancias de los alcanos de bispiridinio catiónicos con acción sobe la membrana celular. Para el antiséptico se utiliza al 0,1% en combinación con 2% de fenoxietanol en forma de disoluciones. El espectro de acción comprende bacterias grampositivas y gramnegativas, hongos, así como una serie de especies de virus. En la aplicación sobre heridas no pudo detectarse hasta la fecha ninguna resorción de manera que según el estado actual del conocimiento pueden excluirse riesgos tóxicos por resorción.

No sólo la acción antiséptica y la tolerancia local solas son decisivas de la aceptación de un producto por el médico, el personal sanitario y los pacientes. Idealmente, un antiséptico para heridas deberá adherirse bien sobre la herida para evitar que chorree al cambiar de posición el paciente. Deberá ser transparente para permitir una inspección de la herida y mantener la herida húmeda. Además, deberá poder lavarse fácilmente para poder limpiar sin dolor la herida en un cambio de vendaje.

Una propiedad especialmente importante de un gel ideal para el tratamiento de heridas es que a temperaturas por debajo de la temperatura corporal presente suficientes propiedades de fluidez para que pueda aplicarse bien sobre heridas. Debido a la baja viscosidad a bajas temperaturas, el gel también puede penetrar en huecos y llenarlos. Entonces, durante el calentamiento hasta la temperatura corporal la viscosidad del gel aumenta para cerrar permanentemente la herida.

Otros problemas que pueden aparecer por el cambio de la viscosidad en función de la temperatura son, por ejemplo, una separación de fases de los constituyentes individuales del gel o una deposición no deseada del principio activo. Los geles conocidos hasta la fecha presentan especialmente un contenido de agua más bajo que los geles según la invención y, por tanto, son menos líquidos por debajo de la temperatura ambiente.

En el comercio pueden obtenerse disoluciones y geles de polihexanida y octenidina. Por ejemplo, la empresa PRONTOMED GmbH comercializa un gel a base de hidroxietilcelulosa con polihexanida como conservante (Prontosan®D). Sin embargo, estos geles no cumplen los requisitos de un gel ideal para el tratamiento de heridas. Estos geles no tienen especialmente ningún límite de fluidez y, por tanto, vuelven a fluir fuera de la herida.

Los geles a base de poloxámero que contienen el principio activo octenidina o polihexanida no pueden obtenerse hasta la fecha. Los poloxámeros son polímeros de bloques de una parte de moléculas lipófila y dos hidrófilas con propiedades tensioactivas que pueden formar geles tensioactivos transparentes (Nürnberg y col., (1989) 129: 2183). Los poloxámeros se obtienen mediante copolimerización de óxido de propileno y óxido de etileno. Lo especial en estos geles tensioactivos es su transición sol-gel termótropa. Licúan con el frío y a mayores temperaturas forman geles de fácil aplicación. La temperatura a la que tiene lugar esta transición sol-gel depende del tipo de poloxámero y los otros constituyentes como, por ejemplo, agua, propilenglicol y glicerol, así como sus proporciones en peso, y la temperatura de transición sol-gel está en el intervalo de 20 a 30ºC.

Es especialmente ventajoso el uso de glicerol en lugar de propilenglicol ya que el glicerol produce un mayor aumento de la viscosidad. Por debajo de esta temperatura, la disolución líquida puede verterse sobre la herida, luego gelifica por la transición sol-gel con el calentamiento por la temperatura corporal para dar un gel transparente. Así se llenan completamente cavidades de heridas profundas. Estos geles son de pH neutro y muy tolerantes con la piel y las membranas mucosas.

Los geles de poloxámero que contienen antibióticos y nitratos de plata son conocidos por la bibliografía (Faulkner y col., Amer. J. Emergency Med. (1997) 15: 20-24; Nalbandian y col., J. Biomed. Mater. Res. (1972) 6: 583; Nalbandian y col., J. Biomed. Mater. Res. (1987) 21: 1135).

Estos geles de poloxámero antisépticos no han encontrado hasta ahora aplicación comercial en especialidades farmacéuticas industrialmente preparadas. En parte, por ejemplo, en geles que contienen sulfadiazina de plata, esto se atribuye a la inestabilidad debida a principios activos suspendidos que a bajas temperaturas, cuando la preparación es líquida, sedimentan y a produciéndose entonces una disgregación del preparado. Sólo el uso según la invención de octenidina o polihexanida en combinación con la cantidad de poloxámero según la invención hizo posible la preparación de geles antisépticos adecuados.

El documento US 2006/0051385 da a conocer composiciones antimicrobianas que pueden contener una pluralidad de tensioactivos mencionándose también en esta lista el poloxámero (documento US 2006/0051385, página 2, [0013] y página 3 [0023]). Para estas composiciones se describen como adecuados una pluralidad de principios activos antisépticos catiónicos (documento US 2006/0051385, página 28, [0017]. Sin embargo, por ejemplo, no se menciona el uso ventajoso de un gel a base...

1. Gel antiséptico a base de poloxámero 407 que comprende octenidina y/o polihexanida como principios activos, caracterizado porque el gel contiene entre el 16% en peso y menos del 20% en peso de poloxámero 407, pero ningún poloxámero más del grupo constituido por poloxámero 108, poloxámero 182, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 331 y poloxámero 338, presentado el gel en el intervalo de temperatura entre 18ºC y 25ºC y dentro de un intervalo de 2ºC un aumento de la viscosidad de al menos 20 Pa•s.

2. Gel antiséptico según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque adicionalmente contiene agua y glicerina como constituyentes.

3. Gel antiséptico según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el contenido de octenidina y/o polihexanida se encuentra entre el 0,01% en peso y el 2% en peso.

4. Gel antiséptico según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el contenido de octenidina y/o polihexanida se encuentra entre el 0,05% en peso y menos del 0,1% en peso.

5. Gel antiséptico según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque contiene entre el 7% en peso y el 15% en peso de glicerina.

6. Gel antiséptico según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque contiene al menos el 58% en peso de agua.

7. Gel antiséptico según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque no contiene ningún otro poloxámero, excepto el poloxámero 407.

8. Gel antiséptico según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque está constituido por poloxámero 407, octenidina y/o polihexanida, glicerina y agua.

9. Procedimiento para la preparación de un gel antiséptico según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la preparación se realiza en condiciones asépticas.

10. Uso de octenidina o polihexanida para la preparación de un gel antiséptico a base de poloxámero para el tratamiento de heridas, en el que el gel contiene entre el 16% en peso y menos del 20% en peso de poloxámero 407, pero ningún poloxámero más del grupo constituido por poloxámero 108, poloxámero 182, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 331 y poloxámero 338, y el gel presenta en el intervalo de temperatura entre 18ºC y 25ºC y dentro de un intervalo de 2ºC un aumento de la viscosidad de al menos 20 Pa•s.

11. Uso de una mezcla del 16% en peso al 20% en peso de poloxámero 407, del 7 - 15% en peso de glicerina y más del 58% en peso de agua para producir un aumento repentino de la viscosidad de un gel en un intervalo de temperatura entre 18ºC y 25ºC, realizándose el aumento repentino de la viscosidad dentro de un intervalo de 2ºC y no estando contenido ningún otro poloxámero, excepto el poloxámero 407.